Выдающиеся медицинские открытия. Химиотерапия
Продолжаем наш цикл публикаций о выдающихся медицинских открытиях. И сегодня у нас химиотерапия – один из методов борьбы с раком.
Рак – причина 12 процентов всех смертей в мире. Ежегодно врачи выявляют более 12 миллионов новых онкологических пациентов, а 7 миллионов людей погибает. Долгое время рак был неизлечимым проклятием человечества – прогресс в его лечении наметился только в XIX веке. При этом рак еще не побежден – борьба с болезнью ведется до сих пор.
Но человечество пыталось бороться с этим грозным заболеванием всё время своего существования. Самый древний метод лечения рака был описан в медицинском папирусе Эберса – то есть в 1500 году до нашей эры. Египетский фараон Имхотеп рекомендовал «прото-иммунотерапию»: нужно было сделать припарку возле опухоли, а потом надрезать ее. Фараон рассчитывал, что в месте надреза начнется воспаление, которое уничтожит опухоль.
Авторство термина «рак» приписывают греческому врачу Гиппократу (460-370 годы до нашей эры). Считается, что он первым использовал слово «carcinos» для описания не образующих язвы опухолей, а слово «carcinoma» – для описания «язвенных» опухолей. За второй термин, «онкология», мы должны быть признательны второму греческому врачу, Галену (130-200 годы нашей эры). Для описания опухолей он использовал греческое слово «отек», или «oncos».
Прорыв в понимании причин рака случился только в середине XIX века, с появлением микроскопа современного типа. «Отцом онкологии» стал немецкий ученый Рудольф Вирхов – он не только впервые описал раковые клетки, но и установил, что между воспалением и онкологическими заболеваниями есть прямая связь. Теперь удалённые хирургом опухолевые ткани можно было исследовать и уверенно отличать от здоровых.
До начала XX века основным и фактически единственным инструментом онколога был скальпель хирурга. Чуть больше ста лет назад появился еще один метод – лучевая терапия. Но лишь с появлением химиотерапии многие онкологические заболевания из смертельных стали излечимыми или хорошо контролируемыми.
Есть красивая легенда о том, как возникла идея химиотерапии. Эта легенда связана с известным событием Второй мировой войны: в 1943 году немецкая авиация разбомбила военные суда союзников в гавани итальянского города Бари. Бомбардировке подвергся и транспорт с грузом иприта – известного боевого отравляющего вещества. Из-за утечки иприта пострадали или погибли тысячи людей. Медики, обследуя пострадавших, заметили, что у них резко снижено число лейкоцитов, особенно лимфоцитов. И якобы именно это наблюдение подвигло ученых на то, чтобы изучать применение аналогов иприта для лечения таких опухолей, как лимфомы.
Исследования противоопухолевой активности производных иприта велись американскими учёными. Но это были секретные разработки, и первые результаты были опубликованы только в 1946 году. Американские химики Альфред Гилман и Луи Гудмен синтезировали препарат «Эмбихин», успешно испытали его на мышах, а затем и на человеке с лимфомой, добившись несомненного (но, увы, недолгого) улучшения. Сейчас этот высокотоксичный препарат практически не применяется, но свою роль он сыграл: впервые было показано, что химическое вещество может тормозить развитие опухоли, и это вызвало огромный интерес медиков и химиков.
Несмотря на открытие Гилмана и Гудмена, основоположником современной химиотерапии считают другого человека – американского педиатра Сидни Фарбера. Он основал Фонд исследований рака у детей и вел систематические исследования эффективности различных препаратов. Вероятно, самым известным достижением Фарбера явился препарат «Метотрексат», синтезированный по его просьбе гениальным химиком Суббарао: это лекарство, которое до сих пор является одним из ключевых химиопрепаратов, впервые позволило добиться ремиссии (исчезновения признаков болезни) при самом распространенном онкозаболевании у детей – остром лимфобластномлейкозе. Более того, разработка «Метотрексата» была основана на очень важной концепции, которая впоследствии позволила изобрести еще несколько противоопухолевых лекарств: его действие основано на том, что он очень похож на вещество, необходимое для деления клеток при этом варианте лейкоза, и позволяет «обмануть» делящиеся клетки, что приводит к их гибели.
В 50-е и начале 60-х годов XX века велся широкий поиск, и именно тогда появились многие противоопухолевые лекарства, которые хорошо нам знакомы и по сей день. Так, исследование противоопухолевого действия антибиотиков привело к открытию «Космегена», изучение растительных препаратов — к открытию «Винкристина». Были синтезированы и испытаны «Меркаптопурин», «Тиогуанин», «Фторурацил», «Цитозар» и другие лекарства. Бурный интерес к новой области привел и к росту финансирования: противораковой терапией заинтересовались и государства, и филантропы.
Однако, несмотря на многочисленные достижения, врачи в то время все более скептически смотрели на перспективы химиотерапии. Ни одно из лекарств не могло дать полного излечения: практически у всех пациентов болезнь через некоторое время «приспосабливалась» к препарату, возвращалась и оказывалась фатальной. И многие специалисты считали, что новые лекарства лишь продлевают мучения больных… Тем более что эти лекарства очень тяжело переносились: ведь побочные эффекты химиотерапии всем известны.
Прорыв произошел в 1965 году. Он был связан с именами трех врачей и исследователей – Эмиля Фрая, Эмиля Фрайрайха и Джеймса Холланда. Именно они впервые предположили, что для повышения эффективности лечения можно и нужно использовать сразу несколько лекарств с разными механизмами действия – тогда опухоли труднее будет к ним приспособиться.
Эта идея шла вразрез со всеми тогдашними представлениями: если пациент тяжело переносит один токсичный препарат, как можно давать ему сразу три или четыре? Но терять было нечего: лейкозы и лимфомы в те времена были абсолютно смертельными заболеваниями. И первые пациенты получили терапию сразу несколькими лекарствами – то, что сейчас называется полихимиотерапией. Еще одна идея состояла в том, что терапия должна длиться достаточно долго, даже когда признаки болезни вроде бы уже исчезли – чтобы уничтожить остатки опухолевых клеток и не дать им возможности вновь размножиться.
Эффект был потрясающим. Впервые появились не просто больные, у которых наступало кратковременное облегчение симптомов, а случаи длительных ремиссий, фактически равносильных выздоровлению. Шанс на долгую полноценную жизнь получили сразу десятки процентов детей с острым лимфобластным лейкозом и взрослых с лимфомой Ходжкина. Это и сейчас одни из самых излечимых онкологических заболеваний.
И с этого момента представление о лечении химиотерапией стало приближаться к нашему современному пониманию. Не только разрабатывались новые препараты, но и изменялась концепция их использования. Возникло понятие протокола, который описывает, когда, в каких сочетаниях и в каких дозах должны вводиться химиопрепараты. Врачи также задумались над тем, как снизить опасность от токсического воздействия препаратов на больных, и стала развиваться сопроводительная терапия, без которой сейчас невозможно представить себе противораковое лечение: антибиотики и противогрибковые препараты для борьбы с инфекционными осложнениями, переливания компонентов крови, антидоты для некоторых конкретных лекарств…
Далее, врачи поняли, как сочетать химиотерапию и хирургическое лечение при сОлидных опухолях – то есть не лейкозах или лимфомах, а заболеваниях, где есть локальная масса опухолевых клеток. Использование пред- и послеоперационной (говоря по-научному, неоадъювантной и адъювантной) химиотерапии позволило добиться победы во многих случаях рака груди или кишечника у взрослых, нефробластомы и сарком у детей, при целом ряде других опухолей.
«Традиционная» химиотерапия за десятки лет достигла существенных успехов. Но в целом, хотя по сей день появляются новые лекарства и новые протоколы, есть ощущение, что во многом она уже достигла своего потолка. И современные магистральные пути развития уже основаны не просто на препаратах, которые блокируют деление любых быстро делящихся клеток, а на лекарствах, действие которых учитывает особенности каждой конкретной опухоли.
Хронический миелоидный лейкоз еще сравнительно недавно считался болезнью, которая очень плохо поддается терапии: шанс больным давала только трансплантация донорского костного мозга. Но именно с этой болезнью был связан первый и самый значимый успех нового подхода: в конце 90-х годов XX века для борьбы с ней был разработан иматиниб («Гливек»). Это лекарство учитывает конкретные молекулярные механизмы, которые управляют делением опухолевых клеток именно при хроническом миелоидном лейкозе, и целенаправленно блокирует их. Новый подход получил название таргетной терапии, от английского target– мишень, цель.
Особая разновидность таргетной терапии, также возникшая около 20 лет назад, – использование иммунопрепаратов на основемоноклональных антител. Речь идет об особыхбелках,которые связываются с клетками конкретной опухоли и тем самым способствуют их уничтожению.
Эти успехи вдохновили исследователей на новые разработки. Сейчас уже известны десятки таргетных препаратов, которые заметно улучшили результаты лечения при целом ряде опухолей. Разработка новых лекарств активно ведется и сейчас.
В последние несколько лет внимание онкологов всего мира приковано к новому направлению в лекарственной терапии злокачественных опухолей. Речь идет о том, чтобы «стимулировать иммунную систему самого организма на борьбу с раком». Для этого, как выяснилось, необходимо блокировать те молекулярные механизмы, которые опухоль использует, чтобы защититься от атаки иммунных клеток.
В 2018 году за разработку этого класса лекарств ученым Джеймсу Эллисону и Тасуко ХондзебылаприсужденаНобелевская премия по физиологии и медицине.
