Описание товара
Действующие вещества. Летрозол
Форма выпуска. Таблетки.
Условия хранения.
Хранить в сухом месте
Хранить в защищённом от света месте
Беречь от детей
Состав. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: летрозол; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 50,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 2,50 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 28,00 мг, кросповидон - 4,00 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 11,50 мг, магния стеарат - 1,0 мг; оболочка пленочная: "Опадрай Y 1-7000" [гипромеллоза, титана диоксид, макро- гол (полиэтиленгликоль)] - 3,73 мг, краситель железа оксид желтый - 0,27 мг.
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство - эстрогенов синтеза ингибитор
Фармакодинамика.
Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.
У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.
Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.
При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.
Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.
На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9 % по сравнению с 5,5 % на плацебо). Однако, частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.
Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.
Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42 %. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40 %.
Продленная адъювантная терапия летрозолом после окончания 5 лет терапии тамоксифеном приводила к достоверному снижению риска прогрессирования и развития рака контралатеральной молочной железы по сравнению с плацебо.
Фармакокинетика.
Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9 %. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (ТСmах) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (Сmах) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой “концентрация- время” (AUC)) не изменяется.
Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином - 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80 % от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87 ± 0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено.
Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.
Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный период полувыведения (Т1/2) составляет 48 ч.
Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.
При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.
При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37 %, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95 % и Т1/2 на 187 %. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.
Показания.
Препарат показан для терапии:
• Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии.
• Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии.
• Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).
• Распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
• Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.
Противопоказания
• Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.
• Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода.
• Беременность, период кормления грудью.
• Возраст до 18 лет.
С осторожностью.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пыо), тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Способ применения и дозы.
Внутрь, независимо от приема пищи.
В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно скорее, однако избегая дублирования (если время принятия следующей дозы практически наступило). Превышение суточной дозы >2,5 мг грозит усилением системных эффектов препарата.
Взрослые. Рекомендуемая доза препарата составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно.
В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).
При появлении признаков прогрессирования прием препарата следует прекратить.
В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение препаратом должно продолжаться в течение 4-8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием препарата должен быть прекращен, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.
Пациентки с нарушением функции печени. При нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Данных о применении у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациенток должно осуществляться при постоянном контроле врача.
Пациентки с нарушением функции почек. При нарушениях функции почек (клиренс креатинина >10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин недостаточно.
Пациентки в возрасте > 65 лет. У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.
Побочные действия.
Как правило, побочные реакции слабо или умеренно выраженные и в основном связаны с подавлением синтеза эстрогенов. Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» - >10%, «часто» - >1 - <10%, «нечасто» - >0,1% -<1%, «редко» - >0,01 - <0,1%, «очень редко» - <0,01%, включая отдельные сообщения.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - инфекции мочевыводящих путей.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - боль в области опухоли.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто лейкопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна анафилактические реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия; часто - анорексия, повышение аппетита.
Нарушения психики: часто - депрессия; нечасто - тревожность (включая нервозность), раздражительность.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения*, тахикардия, ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда).
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - приступообразные ощущения жара («приливы»); часто - повышение артериального давления (АД); нечасто -тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко -эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - диспноэ, кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота*, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе; нечасто - стоматит, сухость во рту.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто повышение активности «печеночных» ферментов; очень редко - гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - повышенная потливость; часто - алопеция, сухость кожи, сыпь (включая эритематозную, макуло-папулезную, псориазиформную и везикулезную); нечасто - кожный зуд, крапивница; частота неизвестна -ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия; часто - миалгия, боль в костях*, остеопороз, переломы костей; нечасто - артрит; редко - тендинит; частота неизвестна - синдром щелкающего пальца, разрыв сухожилия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто учащенное мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто - вагинальное кровотечение; нечасто - выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта); часто периферические отеки; нечасто генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение массы тела; нечасто - снижение массы тела.
Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. При адъювантной терапии летрозолом в течение 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: переломы костей - в 10,4% и в 5,8% случаев, соответственно; остеопороз - в 12,2% и в 6,4% случаев, соответственно.
С частотой редко: - тендинит, с частотой неизвестно: - разрыв сухожилия. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка. Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозолом. Какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ. Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Температура хранения: от 2℃ до 25℃
