Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Спектр фармакологической активности препарата Эргоферон® включает в себя противовирусную, иммуномодулирующую, антигистаминную, противовоспалительную.
Компоненты, входящие в препарат, обладают единым механизмом действия в виде повышения функциональной активности CD4 рецептора, рецепторов к интерферону гамма (ИФН-γ) и гистамину соответственно, что сопровождается выраженным иммунотропным действием.
Экспериментально доказано, что антитела к ИФН-γ: повышают экспрессию ИФНγ, ИФНα/β, а также сопряженных с ними интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и других), улучшают лиганд-рецепторное взаимодействие ИФН, восстанавливают цитокиновый статус; нормализуют концентрацию и функциональную активность естественных антител к ИФНγ, являющихся важным фактором естественной противовирусной толерантности организма; стимулируют интерферон-зависимые биологические процессы: индукцию экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости I, II типов и Fc-рецепторов, активацию моноцитов, стимуляцию функциональной активности NK-клеток, регуляцию синтеза иммуноглобулинов, активируя смешанный Th1 и Th2 иммунный ответ.
Антитела к CD4, вероятно являясь аллостерическими модуляторами данного рецептора, регулируют функциональную активность CD4 рецептора, что приводит к повышению функциональной активности CD4+ лимфоцитов, нормализации иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+, а также субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+).
Антитела к гистамину модифицируют гистамин-зависимую активацию периферических и центральных H1-рецепторов и, таким образом, снижают тонус гладкой мускулатуры бронхов, уменьшают проницаемость капилляров, что приводит к сокращению длительности и выраженности ринореи, отека слизистой оболочки носа, кашля и чихания, а также уменьшению выраженности сопутствующих инфекционному процессу аллергических реакций за счет подавления высвобождения гистамина из тучных клеток и базофилов, продукции лейкотриенов, синтеза молекул адгезии, снижения хемотаксиса эозинофилов и агрегации тромбоцитов в реакциях на контакт с аллергеном.
Совместное применение компонентов комбинированного препарата сопровождается усилением противовирусной активности входящих в него компонентов.
В ходе проводимых экспериментальных и клинических исследований установлена терапевтическая эффективность в отношении вирусов гриппа, парагриппа, риновируса, метапневмовируса, сезонных штаммов коронавирусов, бокавируса, респираторно-синцитиального вируса, респираторных и кишечных штаммов аденовируса, ротавирусов, норовирусов, астровирусов, а также неспецифическая профилактическая эффективность в отношении SARS-CoV-2. В клиническом исследовании установлено снижение риска заболевания COVID-19 в 3 раза в период проведения вакцинации между введением I и II компонентов вакцины Гам-КОВИД-Вак на фоне профилактического приема препарата Эргоферон®.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность препарата Эргоферон® была продемонстрирована в серии многоцентровых клинических исследований с плацебо и активным контролем.
Результаты многоцентрового открытого сравнительного рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности применения препарата Эргоферон® в лечении гриппа показали, что препарат Эргоферон® является эффективным и безопасным лекарственным средством.
В качестве первичного критерия эффективности терапии в исследовании по лечению гриппа оценивали долю пациентов со снижением аксиллярной температуры до 37.0°C и ниже (без последующего повышения) в течение периода наблюдения. Процент больных с нормальной утренней температурой тела нарастал в группе препарата Эргоферон® от 19% на вторые сутки (против 10% в группе Осельтамивира) до 100% к окончанию лечебного курса (против 92% в группе Осельтамивира). Вечерняя термометрия показала, что к исходу 4 суток более двух третей больных (68%) имели температуру тела ≤37.0°C, а к окончанию 5 суток нормализация температуры отмечалась у подавляющего большинства (85%) пациентов группы препарата Эргоферон®. Показатели в группе Осельтамивира были примерно такими же (от 69% до 86% соответственно). Частотный анализ показал, что препарат Эргоферон® оказывал положительное терапевтическое влияние на лихорадочную реакцию, которая, как известно, является маркером активности инфекционного процесса при гриппе, и это влияние было сходным с действием Осельтамивира. Кроме того, дополнительно оценивался процент больных, у которых на 7-й день участия в исследовании отсутствовали все клинические проявления гриппа, включая лихорадку, интоксикационные и респираторные симптомы, которые оценивались врачом по 4-точечной шкале в баллах (от 0 до 3). Головная, как другие виды боли (мышечная, суставная, в глазных яблоках), отсутствовала у 99% участников группы препарата Эргоферон® и 100% - группы Осельтамивира; астенические проявления (слабость, потливость, недомогание, сонливость) - у 82%, 87%, 90%, 96% и 74%, 86%, 91% и 97% пациентов соответственно. Сразу все интоксикационные симптомы купировались к 7 дню у 60% и 64% участников соответственно. Катаральные симптомы, сохраняясь дольше недели у незначительного процента больных, на 7-й день полностью отсутствовали у 83% пациентов группы препарата Эргоферон® и у 77% больных группы Осельтамивира. Доля пациентов, не имевших ни одного симптома гриппа, составила 45% в группе препарата Эргоферон® и 50% в группе Осельтамивира. Таким образом, результаты анализа свидетельствовали о том, что пятидневный курс терапии препаратом Эргоферон® был достоверно сопоставим с терапией Осельтамивира.
Значимая и положительная клиническая динамика на фоне терапии препаратом Эргоферон® и Осельтамивиром оказывала сходное влияние на необходимость применения пациентами средств симптоматической терапии (антипиретиков). Если в первый день участия в исследовании многие больные использовали разрешенные жаропонижающие препараты (в среднем с частотой 0.65±0.48 на одного пациента в группе препарата Эргоферон® и 0.69±0.46 - в группе Осельтамивира), то в последующие 2 дня их применение резко сократилось (до 0.19±0.40 и 0.15±0.36 на третий день соответственно). В последующие 4 и 5 дни лишь отдельные участники исследования обеих групп принимали антипиретики.
Средний суммарный балл опросника качества жизни (European Quality of Life Questionnaire) у пациентов группы препарата Эргоферон® за 7 дней изменился почти в 2 раза и составил 5.4±0.8 против исходных 9.4±1.9 баллов, отражая положительные изменения в качестве жизни участников исследования. В группе сравнения аналогичные показатели были 5.5±0.9 и 9.2±2.3 баллов соответственно.
Результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности применения препарата Эргоферон® показали, что Эргоферон® является эффективным и безопасным лекарственным средством в лечении острых респираторных вирусных инфекций разной этиологии.
Лечение препаратом Эргоферон® значимо быстрее и у большего процента больных приводило к нормализации температуры тела по сравнению с плацебо-терапией. Сравнение долей пациентов двух групп по утренним и вечерним показателям термометрии в каждый из пяти дней лечения выявило значимое различие между группами препарата Эргоферон® и плацебо на всем временном отрезке, включающем пять пар измерений (p<0.05). Эффективность препарата Эргоферон® проявлялась через сутки от начала терапии, что подтверждалось преобладанием пациентов с нормальной температурой тела (≤37,0°C) в группе активного препарата, начиная со второго дня. На третий день лечения удельный вес пациентов без лихорадки в течение суток в группе препарата Эргоферон® превысил половину, и до конца наблюдения оставался больше, чем в группе плацебо. Продолжительность лихорадочного периода у большинства пациентов (74%) ограничивалась тремя сутками; около трети участников исследования, получавших препарат Эргоферон®, имели повышенную температуру тела только в первые два дня.
Эффективность лечения препаратом Эргоферон® также подтверждалась более низкой частотой приема жаропонижающих препаратов. Доля пациентов, принимавших антипиретики, в группе препарата Эргоферон® была значимо меньшей, чем в группе плацебо на протяжении всего курса лечения. Начиная с четвертого дня терапии пациенты, получавшие препарат Эргоферон®, не нуждались в приеме жаропонижающих средств.
Препарат Эргоферон® оказывал позитивное влияние на другие общеинтоксикационные и респираторные проявления заболевания, в т.ч., астенические (слабость, недомогание) и катаральные (назальная обструкция и выделения из носа) симптомы, которые на третий день лечения были выражены меньше, чем у пациентов группы плацебо. Ранний старт терапии препаратом Эргоферон® имел более выраженную клиническую эффективность. Значимый эффект лечения проявлялся в динамике температурной реакции: на третий день лихорадка отсутствовала у большинства пациентов (среднее значение аксиллярной температуры 36.8±0.3°C). Средний показатель выраженности головной боли на третий день снизился на 80%; к 7 дню цефалгии не отмечал ни один пациент подгруппы препарата Эргоферон®. Подобная динамика проявлялась в отношении астенических симптомов, сонливости, потливости, боли в глазных яблоках, ринореи и боли в горле. На третий день удельный вес пациентов без клинических проявлений ОРВИ в группе препарата Эргоферон® составил 50% (против 8% в группе плацебо), а доля пациентов без жалоб на головную боль и сонливость (100%) значимо превышала аналогичные показатели группы плацебо. К окончанию пятидневного курса лечения практически все пациенты, получавшие препарат Эргоферон®, были здоровы (92% против 75% в группе плацебо).
Результаты международного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности применения препарата Эргоферон® показали, что препарат Эргоферон® является эффективным и безопасным лекарственным средством в лечении острых респираторных вирусных инфекций у детей.
Время до разрешения всех симптомов ОРВИ на фоне лечения препаратом Эргоферон® составило 4.5±1.7 суток (против 5.2±2.2 суток в группе плацебо; p=0.026). У 25% детей группы препарата Эргоферон® заболевание продолжалось менее 3 суток, у 25% детей группы плацебо заболевание длилось более 7 дней (ввиду затяжного либо осложненного течения ОРВИ). Средняя продолжительность лихорадки в группе препарата Эргоферон® была 2.8±1.5 суток (против 3.4±2.0 суток у в группе плацебо; p=0.031). У 25% детей группы препарата Эргоферон® температура тела нормализовалась менее чем за 2 суток, у 25% детей группы плацебо лихорадка продолжалась более 5 дней (в связи с осложненным течением ОРВИ). Время до разрешения общих симптомов ОРВИ у детей группы препарата Эргоферон® составило 4.0±1.8 суток (против 4.7±2.2 суток в группе плацебо, p=0.022), симптомов со стороны носа/горла и грудной клетки - 4.3±2.0 суток (против 5.0±2.3 суток в группе плацебо; p=0.024).
Суммарный индекс тяжести заболевания снижался более значимо через 5 дней лечения препаратом Эргоферон®, по сравнению с плацебо-терапией (p=0.0201). По данным анализа площади по кривой (AUC) для суммарных индексов симптомов заболевания тяжесть течения ОРВИ в группе препарата Эргоферон® была значительно меньше (р=0.046). По окончании 5 дней лечения препаратом Эргоферон® доля пациентов с выздоровлением от ОРВИ составила 85% (против 69.0% в группе плацебо; р=0.009). Более легкое течение ОРВИ у детей группы препарата Эргоферон®, включая значимо меньшую выраженность лихорадки, отмечалось при достоверно меньшем числе приемов антипиретиков (p=0.0037). За 14 дней лечения и наблюдения у 1 пациента группы препарата Эргоферон® было 1 осложнение (острый аденоидит), по поводу которого назначен антибиотик, что было достоверно реже, чем в группе плацебо (p=0.0001). На фоне плацебо-терапии назначение антибиотиков потребовалось 19 пациентам (обструктивный бронхит, n=5; острый отит, n=3; острый тонзиллофарингит, n=2; острый аденоидит, n=8; лимфаденит, n=1).
Результаты международного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности применения препарата Эргоферон® показали, что препарат Эргоферон® является эффективным и безопасным лекарственным средством в лечении кишечных инфекций вирусной этиологии у детей.
Результаты выборки Per Protocol (PP) представлены в квадратных скобках.
Средняя длительность диареи у пациентов группы препарата Эргоферон® составила 43.4±28.2 [43.0±27.3] ч (против 54.7±28.3 [57.6±25.5] ч у детей группы плацебо), 95% доверительный интервал - 37.9–49.0 [36.9–49.0] (против 49.0–60.5 [51.6-63.6] ч), разница между группами - 11.3±28.3 [14.6±26.5] ч, соответственно (p=0.004 [р=0.0009]). Таким образом, применение препарата Эргоферон® в дополнение к базовой терапии приводит к значимому сокращению длительности диареи. Полученный терапевтический эффект соответствует запланированному, который предусматривает разницу между группами не менее чем 12 ч в пользу препарата Эргоферон® при стандартном отклонении не менее 36 ч по данным РР анализа, с учетом консервативных критериев (α в размере p=0.0054). Длительность периода рвоты на фоне лечения препаратом Эргоферон® была 44.6±39.9 [40.8±26.8] ч (против 57.9±39.7 [55.8±24.2] часов в группе плацебо). Разница между группами составила 13.4±28.7 [15.0±25.5] ч (р=0.0044 [р=0.0032]). Средняя длительность заболевания у пациентов группы препарата Эргоферон® 40.8±28.1 [40.9±28.4] ч (против 53.0±28.6 [55.8±25.8] ч у пациентов группы плацебо). Таким образом, лечение препаратом Эргоферон® приводит к значимому сокращению длительности заболевания - на 12.2±28.3 [14.9±27.2] ч, по сравнению с плацебо-терапией (p=0.0039 [р=0.0016]). Доля пациентов с клиническим выздоровлением через 48 ч от начала лечения в РР выборке группы препарата Эргоферон® составила 63.0% (против 42.3% в группе плацебо, р=0.0432), через 72 ч - 86.4% (против 70.4% в группе плацебо, р=0.0432).
По данным РР анализа не зарегистрировано ни одного случая ухудшения течения заболевания или нозокомиальной инфекции (против 2 эпизодов в группе плацебо).
Результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности препарата Эргоферон® показали, что препарат Эргоферон® является эффективным и безопасным лекарственным средством в качестве средства неспецифической профилактики COVID-19 у лиц, вакцинирующихся против новой коронавирусной инфекции.
Результаты анализа продемонстрировали статистически значимое превосходство исследуемого препарата Эргоферон® в профилактике развития COVID-19 в процессе вакцинации, по сравнению с плацебо-терапией (p=0.0046 [p=0.0041]). После введения компонента I вакцины "Гам-КОВИД-Вак" прием препарата Эргоферон® более чем в 3 раза снижает риск заболевания SARS-CoV-2 инфекцией у вакцинирующихся лиц в течение 5 недель вакцинального и поствакцинального периодов.
В ходе проведенных клинических исследований была подтверждена безопасность препарата Эргоферон®. Лечение не оказывало влияния на показатели витальных функций пациентов. Лабораторный мониторинг не выявил патологических отклонений биохимических маркеров, анализов крови и мочи, имевших достоверную связь с приемом исследуемого препарата. Частота всех нежелательных явлений при лечении препаратом Эргоферон® не отличалась от частоты нежелательных явлений при назначении плацебо.
Не было получено данных о взаимодействии препарата Эргоферон® с лекарственными средствами, применявшимися в качестве сопутствующей терапии, включая антипиретики и нестероидные противовоспалительные средства, экспекторанты, бронхолитики, антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов), диуретики, статины, препараты для лечения заболеваний щитовидной железы. Одновременный с препаратом Эргоферон® прием данных препаратов не приводил к развитию реакций фармакологической несовместимости, антагонистическому или взаимоусиливающему действию. Кроме того, не зарегистрировано случаев взаимодействия препарата Эргоферон® с лекарственными средствами, которые применяются для лечения кишечных инфекций, в т.ч., адсорбирующими кишечными препаратами, противодиарейными микроорганизмами, минеральными веществами, пероральными растворами, плазмозамещающими и перфузионными растворами и стимуляторами моторики желудочно-кишечного тракта.
Данные доклинической безопасности
Доклинические исследования безопасности на половозрелых и неполовозрелых животных, включающие исследования острой и хронической токсичности, генотоксичности, репродуктивной токсичности, иммунотоксичности, а также аллергизирующих и местнораздражающих свойств, не выявили наличия у препарата Эргоферон® токсичных или потенциально опасных для человека эффектов.
