Евра ТТС пласт. трансдерм. N3 (Р)

Механизм действия

Механизм действия пластыря трансдермального Евра^® основан на угнетении гонадотропной функции гипофиза под влиянием входящих в его состав эстрогена этинилэстрадиола и прогестагена норэлгестромина. Основной механизм действия заключается в подавлении овуляции. Эффективность препарата усиливается за счет повышения вязкости секрета шейки матки и изменения свойств эндометрия.

Клиническая эффективность и безопасность

Таблица 1. Индекс Перля

* Дезогестрел 150 мкг + этинилэстрадиол 20 мкг.

** Левоноргестрел 50 мкг + этинилэстрадиол 30 мкг в дни 1-6, левоноргестрел 75 мкг + этинилэстрадиол 40 мкг в дни 7-11, левоноргестрел 125 мкг + этинилэстрадиол 30 мкг в дни 12-21.

Чтобы определить возможную связь между демографическими характеристиками (возрастом, расовой принадлежностью и массой тела) женщин, участвовавших в исследованиях III фазы (n=3319), и наступлением беременности, был проведен поисковый анализ. Результаты анализа показали отсутствие связи возраста и расовой принадлежности с беременностью. Что касается массы тела, то 5 из 15 беременностей, зарегистрированных на фоне применения пластыря трансдермального Евра^®, наступили у женщин с исходной массой тела 90 кг или выше (<3% исследуемой выборки). Связи между массой тела ниже 90 кг и частотой беременности не наблюдалось. Хотя изменчивость фармакокинетических показателей зависит от массы тела всего на 10–20% (см. раздел "Фармакокинетика"), увеличение доли беременностей у женщин с массой тела 90 кг или выше было статистически значимым и указывает на снижение эффективности пластыря трансдермального Евра^® у этих женщин.

На фоне применения высокодозированных КГК (50 мкг этинилэстрадиола) снижается риск развития рака эндометрия и рака яичников. Справедливость этого утверждения в отношении низкодозированных КГК не подтверждена.

Данные доклинической безопасности

В стандартных доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности и канцерогенного потенциала особых опасностей для человека выявлено не было. В исследованиях репродуктивной токсичности норэлгестромин проявлял фетотоксичность у кроликов, однако запас безопасности для этого действия был весьма высок. Данные о репродуктивной токсичности комбинации норэлгестромина и этинилэстрадиола отсутствуют. В исследованиях комбинации норгестимата (предшественника норэлгестромина) и этинилэстрадиола выявлено снижение фертильности самок и эффективности имплантации (крысы), увеличение частоты резорбции плода (крысы, кролики) и (при применении в высоких дозах) снижение жизнеспособности и фертильности детенышей-самок (крысы). Значимость этих данных для человека не установлена, поскольку наблюдаемые действия обусловлены фармакодинамическими или видоспецифическими особенностями. Исследования, в которых оценивалось влияние пластыря трансдермального Евра^® на кожу, показали, что пластырь не вызывает аллергических реакций и вызывает лишь незначительное раздражение кожи кроликов в месте аппликации.

Пластырь трансдермальный квадратный, с бежевой матовой подложкой, закругленными углами, перфорацией по линии отрыва, бесцветным клеевым (адгезивным) слоем и прозрачной защитной пленкой; на подложке выдавлена надпись "EVRA"; размер пластыря трансдермального по длине и ширине (вместе с защитной пленкой) составляет (51.0±1.0) мм × (51.0±1.0) мм.

Вспомогательные вещества: адгезивная смесь из полиизобутилена и полибутена 6:4, лауриллактат, кросповидон, нетканый материал из полиэфира, поддерживающая пленка, защитная пленка.

1 пластырь трансдермальный - пакеты из ламинированной бумаги и алюминиевой фольги (3) - пакеты из полимерной пленки (1) - пачки картонные^×.
1 пластырь трансдермальный - пакеты из ламинированной бумаги и алюминиевой фольги (3) - пакеты из полимерной пленки (3) - пачки картонные^×.

^× в комплекте со специальными наклейками на календарь для отметки срока использования пластыря трансдермального.

Механизм действия

Механизм действия пластыря трансдермального Евра^® основан на угнетении гонадотропной функции гипофиза под влиянием входящих в его состав эстрогена этинилэстрадиола и прогестагена норэлгестромина. Основной механизм действия заключается в подавлении овуляции. Эффективность препарата усиливается за счет повышения вязкости секрета шейки матки и изменения свойств эндометрия.

Клиническая эффективность и безопасность

Таблица 1. Индекс Перля

* Дезогестрел 150 мкг + этинилэстрадиол 20 мкг.

** Левоноргестрел 50 мкг + этинилэстрадиол 30 мкг в дни 1-6, левоноргестрел 75 мкг + этинилэстрадиол 40 мкг в дни 7-11, левоноргестрел 125 мкг + этинилэстрадиол 30 мкг в дни 12-21.

Чтобы определить возможную связь между демографическими характеристиками (возрастом, расовой принадлежностью и массой тела) женщин, участвовавших в исследованиях III фазы (n=3319), и наступлением беременности, был проведен поисковый анализ. Результаты анализа показали отсутствие связи возраста и расовой принадлежности с беременностью. Что касается массы тела, то 5 из 15 беременностей, зарегистрированных на фоне применения пластыря трансдермального Евра^®, наступили у женщин с исходной массой тела 90 кг или выше (<3% исследуемой выборки). Связи между массой тела ниже 90 кг и частотой беременности не наблюдалось. Хотя изменчивость фармакокинетических показателей зависит от массы тела всего на 10–20% (см. раздел "Фармакокинетика"), увеличение доли беременностей у женщин с массой тела 90 кг или выше было статистически значимым и указывает на снижение эффективности пластыря трансдермального Евра^® у этих женщин.

На фоне применения высокодозированных КГК (50 мкг этинилэстрадиола) снижается риск развития рака эндометрия и рака яичников. Справедливость этого утверждения в отношении низкодозированных КГК не подтверждена.

Данные доклинической безопасности

В стандартных доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности и канцерогенного потенциала особых опасностей для человека выявлено не было. В исследованиях репродуктивной токсичности норэлгестромин проявлял фетотоксичность у кроликов, однако запас безопасности для этого действия был весьма высок. Данные о репродуктивной токсичности комбинации норэлгестромина и этинилэстрадиола отсутствуют. В исследованиях комбинации норгестимата (предшественника норэлгестромина) и этинилэстрадиола выявлено снижение фертильности самок и эффективности имплантации (крысы), увеличение частоты резорбции плода (крысы, кролики) и (при применении в высоких дозах) снижение жизнеспособности и фертильности детенышей-самок (крысы). Значимость этих данных для человека не установлена, поскольку наблюдаемые действия обусловлены фармакодинамическими или видоспецифическими особенностями. Исследования, в которых оценивалось влияние пластыря трансдермального Евра^® на кожу, показали, что пластырь не вызывает аллергических реакций и вызывает лишь незначительное раздражение кожи кроликов в месте аппликации.

• контрацепция у женщин.

Пластырь трансдермальный Евра^® предназначен для контрацепции у женщин репродуктивного возраста; безопасность и эффективность препарата подтверждены при его применении у женщин в возрасте от 18 до 45 лет.

• повышенная чувствительность к норэлгестромину, этинилэстрадиолу, или любому из вспомогательных веществ препарата;
• наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ):
  • наличие ВТЭ, например, тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время (проводится антикоагулянтная терапия) или в анамнезе;
  • установленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ, например, резистентность к активированному протеину С (включая Лейденовскую мутацию гена фактора V), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
  • обширные хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел "Особые указания");
  • наличие множественных факторов риска развития ВТЭ (см. раздел "Особые указания");
• наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ):
  • наличие АТЭ, например, инфаркта миокарда, или состояний-предвестников, например, стенокардии напряжения, в настоящее время или в анамнезе;
  • цереброваскулярная болезнь: инсульт или состояния-предвестники (например, транзиторная ишемическая атака) в настоящее время или в анамнезе;
  • установленная наследственная или приобретенная предрасположенность к АТЭ, например, гипергомоцистеинемия или наличие антифосфолипидных антител (антител к кардиолипину, волчаночного антикоагулянта);
  • мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе;
  • наличие множественных факторов риска развития АТЭ (см. раздел "Особые указания") или одного серьезного фактора риска, такого как сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; тяжелая артериальная гипертензия; тяжелая дислипопротеинемия;

• диагностированный или подозреваемый рак молочной железы;
• диагностированные эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия) или подозрение на них;
• острое или хроническое заболевание печени с нарушением функции печени;
• доброкачественные или злокачественные опухоли печени;
• кровотечение из влагалища невыясненной этиологии;
• одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с лекарственными препаратами, содержащими глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

Для достижения максимального контрацептивного эффекта женщины должны применять пластырь трансдермальный Евра^® в строгом соответствии с указаниями, касающимися начала применения пластыря, которые приведены ниже в подразделе "Как начать применение пластыря трансдермального Евра^®".

Одновременно можно применять только один пластырь трансдермальный Евра^®.

Использованный пластырь трансдермальный Евра^® удаляют и сразу же заменяют новым в один и тот же день недели (день замены) на 8-й и 15-й дни цикла применения препарата (2-я и 3-я неделя). Пластырь можно менять в любое время дня замены. В течение 4-й недели, с 22-го по 28-й день цикла, пластырь трансдермальный Евра^® не применяют. Новый контрацептивный цикл начинается на следующий день после окончания 4-й недели. Новый пластырь трансдермальный следует наклеить, даже если менструальноподобного кровотечения (кровотечения "отмены") не было, или оно не закончилось.

Ни при каких обстоятельствах перерыв в ношении пластыря не должен превышать 7 дней, в противном случае повышается риск наступления беременности. В таких ситуациях на протяжении 7 дней необходимо одновременно с пластырем использовать барьерный метод контрацепции, т.к. риск овуляции возрастает с каждым днем превышения рекомендуемой продолжительности перерыва в применении пластыря трансдермального Евра^®. В случае полового контакта во время такого увеличенного перерыва вероятность зачатия весьма высока.

Если применение пластыря трансдермального Евра^® вызовет раздражение кожи, то можно приклеить новый пластырь на другой участок кожи и носить его до следующего дня замены. Одновременно можно использовать только один пластырь.

Особые группы пациенток

Масса тела 90 кг и более. Эффективность контрацепции у женщин с массой тела 90 кг или более может быть снижена.

Пациентки с нарушением функции почек. Применение пластыря трансдермального Евра^® у женщин с нарушением функции почек не изучалось. В литературе выдвигались предположения, что свободная фракция этинилэстрадиола у таких женщин выше. Поэтому женщины с нарушением функции почек, применяющие пластырь трансдермальный Евра^®, должны находиться под медицинским наблюдением. Коррекции дозы не требуется.

Пациентки с нарушением функции печени. Применение пластыря трансдермального Евра^® при нарушении функции печени противопоказано.

Женщины в постменопаузе. Пластырь трансдермальный Евра^® не показан для женщин в постменопаузе и не предназначен для применения в качестве заместительной гормональной терапии.

Как начать применение пластыря трансдермального Евра^®

Если во время предыдущего менструального цикла женщина не применяла гормональный контрацептив

Менструальный цикл – это цикл физиологических изменений в репродуктивной системе женщины с первого дня одной менструации до начала следующей менструации.

Контрацепцию с помощью пластыря трансдермального Евра^® начинают в 1-й день менструации. На кожу наклеивают 1 пластырь и используют его всю неделю (7 дней). День наклеивания 1-го пластыря трансдермального Евра^® (1-й день/день начала) определяет последующие дни замены. День замены будет приходиться на этот же день каждой недели (8-й и 15-й дни цикла). На 22-й день цикла пластырь трансдермальный снимается, и с 22-го по 28-й день цикла женщина не использует пластырь. Следующий день считается первым днем нового контрацептивного цикла.

Если женщина начинает применение пластыря трансдермального Евра^® не с 1-го дня менструации, то следует одновременно использовать барьерные методы контрацепции в течение первых 7 дней.

Если женщина переходит на применение пластыря трансдермального Евра^® с комбинированного перорального контрацептива

Пластырь трансдермальный Евра^® следует наклеить на кожу в 1-й день менструальноподобного кровотечения (кровотечения "отмены"), начавшегося после прекращения приема комбинированного перорального контрацептива. Если менструальноподобное кровотечение не начнется в течение 5 дней после приема последней таблетки гормонального контрацептива, то, прежде чем начинать применение пластыря трансдермального Евра^®, необходимо исключить беременность.

Если пластыря трансдермального Евра^® начинается позже 1-го дня менструальноподобного кровотечения, то в течение 7 дней необходимо одновременно использовать барьерные методы контрацепции.

Если после приема последней контрацептивной таблетки прошло больше 7 дней, то у женщины может произойти овуляция, и поэтому она должна проконсультироваться с врачом, прежде чем начинать применение пластыря трансдермального Евра^®. Половой контакт во время этого увеличенного перерыва в применении гормональных контрацептивов может привести к наступлению беременности.

Если женщина переходит на применение пластыря трансдермального Евра^® с контрацептивного препарата, содержащего только прогестаген

Переход с контрацептивного препарата в виде таблеток, содержащих только прогестаген ("мини-пили"), возможен в любой день; с имплантата или инъекционного препарата - в день удаления имплантата или в день, когда должна быть сделана очередная инъекция, соответственно, но в течение первых 7 дней применения пластыря трансдермального Евра^® следует использовать барьерный метод контрацепции.

После прерывания беременности

После прерывания беременности до 20-й недели применение пластыря трансдермального Евра^® можно начинать сразу. Если женщина начнет применять пластырь трансдермальный Евра^® сразу же после прерывания беременности, прибегать к дополнительному методу контрацепции не требуется. Женщина должна знать, что в течение 10 дней после прерывания беременности может произойти овуляция.

После прерывания беременности на 20-й неделе беременности или позднее применение пластыря трансдермального Евра^® можно начинать на 21-й день после прерывания беременности или в 1-й день первой наступившей менструации (в зависимости от того, что наступит раньше).

После родов

При отсутствии грудного вскармливания применение пластыря трансдермального Евра^® можно начинать не раньше, чем через 4 недели после родов. Если женщина начнет применять пластырь трансдермальный Евра^® позднее, то в течение первых 7 дней она должна дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Если половой контакт уже состоялся, то, прежде чем начинать применение пластыря трансдермального Евра^®, необходимо исключить беременность или женщина должна дождаться первой менструации.

При полном или частичном отклеивании пластыря трансдермального Евра^®

Если пластырь трансдермальный Евра^® полностью или частично отклеится, то в кровь будет поступать недостаточное количество его активных ингредиентов.

Даже при частичном отклеивании пластыря трансдермального Евра^®:

• менее чем в течение суток (до 24 ч): следует заново приклеить пластырь трансдермальный Евра^® на то же место или сразу же заменить его новым пластырем трансдермальным Евра^®. Применения дополнительных методов контрацепции не требуются. Следующий пластырь необходимо наклеить в обычный "день замены";
• более чем в течение суток (24 ч и дольше), а также если женщина не знает точно, когда пластырь частично или полностью отклеился - возможно наступление беременности. Женщина должна сразу же начать новый цикл, наклеив новый пластырь трансдермальный Евра^®, и считать этот день 1-м днем контрацептивного цикла. В течение первых 7 дней нового цикла следует одновременно применять барьерный метод контрацепции.

Пытаться заново наклеить пластырь, если он потерял свои адгезивные свойства, не следует; вместо этого необходимо сразу же наклеить новый пластырь. Применять дополнительные липкие ленты или повязки для удержания пластыря на месте нельзя.

Если пропущены очередные дни замены пластыря трансдермального Евра^®

В начале любого контрацептивного цикла (1-я неделя/1-й день)

Эффективность контрацепции не гарантирована. Женщина должна приклеить первый пластырь трансдермальный Евра^® нового цикла сразу же, как только вспомнит об этом. Этот день будет считаться 1-м днем контрацептивного цикла, от которого будут отсчитываться дни замены. В течение первых 7 дней нового цикла следует одновременно применять барьерные методы контрацепции. В случае полового контакта во время удлиненного периода без использования контрацепции может произойти зачатие.

В середине цикла (2-я неделя/8-й день или 3-я неделя/15-й день)

• Со дня замены прошли 1 или 2 суток (до 48 ч): женщина должна сразу же приклеить новый пластырь трансдермальный Евра^®. Следующий пластырь трансдермальный Евра^® необходимо приклеить в обычный день замены. Если в течение 7 дней, предшествовавших первому пропущенному дню прикрепления пластыря трансдермального Евра^®, применение пластыря трансдермального было правильным, то дополнительная контрацепция не требуется.
• Со дня замены прошло более 2 суток (48 ч и более): существует повышенный риск возникновения беременности. Женщина должна прекратить текущий контрацептивный цикл и сразу же начать новый 4-недельный цикл, наклеив новый пластырь. Этот день будет считаться 1-м днем контрацептивного цикла, от которого будут отсчитываться дни замены. Барьерную контрацепцию следует одновременно применять в течение первых 7 дней нового цикла;

В конце цикла (4-я неделя/22-й день)

Если пластырь трансдермальный Евра^® не удален в начале 4-й недели (22-й день), то его нужно удалить как можно быстрее. Очередной цикл контрацепции должен начаться в обычный день замены, т.е. на следующий день после 28-го дня. Применения дополнительных методов контрацепции не требуется.

Перенос дня замены

Чтобы отложить менструацию на 1 цикл, женщина должна наклеить новый пластырь трансдермальный в начале 4-й недели (22-й день), т.е. не соблюдать перерыв в применении пластыря трансдермального.

При этом возможно появление "прорывного" кровотечения или "мажущих" кровянистых выделений. После 6 недель непрерывного использования пластыря трансдермального следует сделать перерыв продолжительностью 7 дней. После этого применение пластыря в обычном режиме возобновляется.

Если женщина считает необходимым перенос дня замены, текущий цикл должен быть завершен. Удаление третьего пластыря трансдермального Евра^® должно быть произведено в обычный день замены. Во время 7-дневного перерыва в применении пластыря женщина может выбрать новый день замены, наклеив первый пластырь следующего цикла в выбранный день. Перерыв в применении пластыря ни в коем случае не должен быть превышать 7 дней. Чем короче этот перерыв, тем выше вероятность того, что у женщины не будет очередного менструальноподобного кровотечения, а во время следующего контрацептивного цикла могут возникнуть "мажущие" кровянистые выделения или "прорывное" кровотечение.

Дети

Безопасность и эффективность применения пластыря трансдермального Евра^® у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. У девочек, не достигших менархе, показания к применению пластыря трансдермального Евра^® отсутствуют.

Способ применения

Накожно.

Пластырь трансдермальный Евра^® следует наклеивать на чистый, сухой, лишенный волос участок здоровой кожи ягодиц, живота, наружной поверхности верхней части плеча или верхней части туловища, который не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой.

Во избежание возможного раздражения каждый следующий пластырь необходимо наклеивать на другой участок кожи, это можно делать в пределах одной и той же анатомической области. Применение пластыря на области молочных желез или на покрасневшей, раздраженной или поврежденной коже недопустимо.

Пакетик из фольги открывают пальцами, отрывая по краю. Угол пластыря крепко удерживают и аккуратно отделяют от фольги. В ряде случаев пластыри могут прикрепиться к внутренней стороне пакетика - требуется осторожность, чтобы, отделяя пластырь, случайно не снять прозрачную пленку. Затем снимают часть прозрачной защитной пленки. Следует избегать прикосновения к липкой поверхности пластыря.

Пластырь наклеивают на кожу, после чего снимают другую часть защитной пленки. Пластырь необходимо плотно прижать в течение 10 сек, чтобы его края хорошо соприкасались с кожей. Для предотвращения снижения адгезивных свойств пластыря нельзя наносить макияж, кремы, лосьоны, пудры и другие местные средства на те участки кожи, где он наклеен, или планируется его наклеить.

Женщина должна ежедневно осматривать пластырь трансдермальный Евра^®, чтобы быть уверенной в его прочном прикреплении.

Использованный пластырь трансдермальный необходимо аккуратно утилизировать в соответствии с рекомендациями, приведенными ниже.

Рекомендации по утилизации

Поскольку в использованном пластыре трансдермальном содержатся значительные количества активных ингредиентов, его следует аккуратно утилизировать. Для этого отделяют специальную липкую пленку с наружной стороны пакетика. Помещают использованный пластырь трансдермальный в пакетик таким образом, чтобы его липкая сторона была обращена к окрашенной зоне на пакетике, и слегка прижимают для заклеивания. Заклеенный пакетик выбрасывают. Использованный пластырь трансдермальный нельзя бросать в унитаз или в канализацию.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР), наблюдаемыми в клинических исследованиях, были головная боль (21.0%), тошнота (16.6%) и болезненность молочных желез (15.9%). НР, которые могут возникнуть в начале применения пластыря, но обычно проходят после первых 3 циклов применения, включают в себя "мажущие" кровянистые выделения из влагалища, болезненность молочных желез и тошноту.

У женщин, применяющих КГК, наблюдается повышенный риск развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, в т.ч. инфаркта миокарда, инсульта, транзиторной ишемической атаки, венозного тромбоза и ТЭЛА (см. раздел "Особые указания").

Безопасность оценивали у 3322 сексуально активных женщин, участвовавших в 3 клинических исследованиях III фазы, которые проводились для оценки эффективности контрацепции. Эти женщины применяли гормональную контрацепцию (пластырь трансдермальный Евра^® или КОК) в течение 6 или 13 циклов, приняли как минимум 1 дозу исследуемого препарата и предоставили данные для оценки безопасности. В таблице 3 перечислены НР, зарегистрированные в клинических исследованиях и отмечавшиеся в период пострегистрационного применения.

Нежелательные реакции классифицированы по системно-органным классам и частоте с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 3. Частота нежелательных реакций

* Сообщения, полученные в пострегистрационном периоде.

** Включены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде.

† См. раздел "Особые указания".

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

При наличии одного из перечисленных ниже состояний/заболеваний/факторов риска необходимо обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Евра^®. В случае обострения заболеваний, ухудшения состояния или появления первых симптомов состояний/заболеваний или факторов риска женщине следует немедленно обратиться к врачу для решения вопроса о прекращении применения препарата Евра^®. Клинические данные, свидетельствующие о том, что пластырь трансдермальный во всех отношениях безопаснее, чем КОК, отсутствуют.

Риск развития ВТЭ

Применение любого КГК увеличивает риск ВТЭ. Наибольший риск развития ВТЭ наблюдается в первый год применения КГК. Повышение риска развития этого осложнения наблюдается и при возобновлении применения КГК после перерыва в 4 недели и более.

Применение лекарственных препаратов, содержащих в качестве прогестагена левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связано с наименьшим риском развития ВТЭ. При применении других КГК, таких как Евра^®, риск развития ВТЭ может быть выше в 2 раза. Решение о назначении препарата, связанного с риском развития ВТЭ выше минимального, следует принимать только после обсуждения с пациенткой и только убедившись, что она осознает потенциальный риск ВТЭ, связанный с применением препарата, а также то, как имеющиеся у нее факторы риска повышают риск развития ВТЭ.

Частота развития ВТЭ при применении КГК, содержащих левоноргестрел, составляет 5-7 случаев, при применении пластыря трансдермального Евра^® - 6-12 случаев на 10000 женщин в год. У женщин, не применяющих КГК, частота ВТЭ составляет 2 случая на 10000 женщин в год.

Риск развития ВТЭ на фоне применения КГК ниже, чем во время беременности и в послеродовом периоде.

При ВТЭ в 1-2% случаев возможен летальный исход.

Крайне редко на фоне применения КГК тромбоз возникает в других кровеносных сосудах (например, в венах и артериях печени, брыжейки, почек или сетчатки глаза).

Факторы риска ВТЭ

Риск развития ВТЭ у женщин, применяющих КГК, может существенно повыситься при наличии дополнительных факторов риска, особенно если их несколько (см. таблицу 1).

У женщин с множественными факторами риска, которые значительно повышают риск развития венозного тромбоза, применение препарата Евра^® противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Если у женщины несколько факторов риска, возможно, что итоговый риск превышает сумму отдельных факторов; в этом случае необходимо учитывать общий риск развития ВТЭ. Если риск превышает пользу, то назначать женщине КГК не следует.

Таблица 1. Факторы риска ВТЭ

Единое мнение по поводу потенциальной роли варикозной болезни и тромбофлебита поверхностных вен в развитии ВТЭ отсутствует.

Повышенный риск ВТЭ сохраняется в течение первых 6 недель послеродового периода.

Симптомы ВТЭ (тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии)

В случае развития симптомов пациентке следует порекомендовать обратиться за неотложной медицинской помощью, а также проинформировать врача о применении КГК.

Симптомы тромбоза глубоких вен:

• односторонний отек нижней конечности или отек вдоль вены;
• боль или болезненность в ноге, дискомфорт при ходьбе или в вертикальном положении;
• локальное повышение температуры, покраснение или побледнение окраски кожных покровов на нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии:

• внезапное появление необъяснимой одышки или тахипноэ;
• внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
• острая боль в грудной клетке;
• тяжелое предобморочное состояния или головокружение;
• учащенное или неритмичное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть неверно истолкованы как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых заболеваний (например, инфекции дыхательных путей).

Другие возможные признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, припухлость и незначительный цианоз конечности.

При окклюзии сосудов глаз возможны следующие симптомы: безболезненная нечеткость зрения, которая может прогрессировать до полной потери зрения. Иногда потеря зрения может произойти почти сразу.

Риск развития АТЭ

В ходе эпидемиологических исследований была установлена связь между применением КГК и увеличением риска АТЭ (инфаркт миокарда) или нарушением мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут иметь летальный исход.

Факторы риска АТЭ

Риск развития АТЭ или нарушения мозгового кровообращения у пациенток, применяющих КГК, повышается при наличии факторов риска (см. таблицу 2). У женщин с одним серьезным или множественными факторами риска, которые значительно повышают риск развития артериального тромбоза, применение препарата Евра^® противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Если у женщины несколько факторов риска, возможно, что итоговый риск превышает сумму отдельных факторов; в этом случае необходимо учитывать общий риск развития АТЭ. Если риск превышает пользу, то назначать женщине КГК не следует.

Таблица 2. Факторы риска АТЭ

Симптомы АТЭ

В случае развития симптомов пациентке следует обратиться за неотложной медицинской помощью, а также сообщить врачу о применении КГК.

Симптомы нарушения мозгового кровообращения:

• внезапное онемение или слабость мышц лица, руки или ноги, как правило, с одной стороны тела;
• внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации;
• внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания речи;
• внезапная одно- или двухсторонняя потеря зрения или нарушение зрения;
• внезапная, сильная или продолжительная головная боль без установленной причины;
• потеря сознания или обморок, которые могут сопровождаться судорогами.

Преходящий характер симптомов указывает на транзиторную ишемическую атаку.

Симптомы инфаркта миокарда:

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в грудной клетке, плече или за грудиной;
• чувство дискомфорта с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, горло, плечо, эпигастрий;
• чувство переполнения живота, диспепсия или чувство удушья;
• потливость, тошнота, рвота или головокружение;
• выраженная слабость, тревога или одышка;
• учащенное или неритмичное сердцебиение.

Опухоли

В некоторых эпидемиологических исследованиях зарегистрирован повышенный риск развития рака шейки матки у женщин, длительно применяющих КГК, но вопрос о том, насколько этот вывод объясняется затрудняющими интерпретацию особенностями полового поведения и другими факторами, такими как вирус папилломы человека, остается неразрешенным.

Согласно результатам мета-анализа 54 эпидемиологических исследований, риск выявления рака молочной железы (РМЖ) у женщин, в настоящее время принимающих КГК, несколько повышен (RR=1.24). Избыточный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КГК. Поскольку РМЖ редко встречается у женщин младше 40 лет, избыточное число случаев диагностики РМЖ у женщин, получающих и недавно получавших КГК, является низким по сравнению с общим риском РМЖ. У женщин, когда-либо применявших КГК, РМЖ диагностируется на более ранних клинических стадиях. Повышение риска РМЖ может быть связано с более ранней диагностикой РМЖ у женщин, принимающих КГК, биологическими эффектами КГК или сочетанием этих факторов.

В редких случаях у женщин, принимающих КГК, диагностировались доброкачественные опухоли печени и, еще реже, злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающим жизни внутрибрюшинным кровотечениям. Поэтому при дифференциальной диагностике в случае выраженных болей в верхней части живота, увеличения размеров печени или появления признаков внутрибрюшинного кровотечения у пациенток, применяющих пластырь трансдермальный Евра^®, необходимо исключать опухоль печени.

Психические расстройства

Подавленное настроение и депрессия - хорошо известные нежелательные реакции при применении гормональных контрацептивов (см. раздел "Побочное действие"). Депрессия может быть серьезным расстройством и представляет собой признанный фактор риска суицидального поведения и суицида. При появлении перепадов настроения и симптомов депрессии, в т.ч. вскоре после начала применения КГК, женщине следует обратиться к врачу.

Другие состояния

У женщин с массой тела 90 кг и более эффективность контрацепции может быть снижена (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакологическое действие").

У женщин с гипертриглицеридемией или наличием ее в семейном анамнезе может быть повышен риск развития панкреатита при использовании КГК.

Несмотря на то что небольшое повышение АД было описано у многих пациенток, использующих гормональные контрацептивы, клинически значимое повышение АД встречается редко. Однозначная взаимосвязь между применением гормональных контрацептивов и артериальной гипертензией не была установлена. Тем не менее, если на фоне применения КГК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, применение препарата следует прекратить и начать лечение артериальной гипертензии. Если с помощью гипотензивной терапии будут достигнуты нормальные значения АД, применение КГК может быть продолжено.

По имеющимся данным, следующие заболевания возникают или обостряются как при беременности, так и при применении КГК, однако доказательства их связи с применением КГК неоднозначны: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; заболевания желчного пузыря, в т.ч. холецистит и холелитиаз; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; гестационный герпес; потеря слуха, вследствие отосклероза.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения применения КГК до возвращения показателей функции печени к нормальным значениям. Рецидив холестатического зуда, впервые возникшего во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения применения КГК.

Хотя КГК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, коррекции режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, как правило, не требуется. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным наблюдением, особенно в течение первых месяцев применения препарата Евра^®.

На фоне применения КГК отмечались случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.

Экзогенные эстрогены могут провоцировать или усугублять симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

Хлоазма: женщины, у которых наблюдалась гиперпигментация кожи лица во время беременности, должны избегать воздействия солнечного или искусственного ультрафиолетового излучения в период применения пластыря трансдермального Евра^®, поскольку такая гиперпигментация бывает не полностью обратимой.

Медицинские осмотры/консультации

Перед началом применения пластыря трансдермального Евра^® необходимо собрать подробный медицинский и семейный анамнез, в т.ч. данные о наследственности, и исключить беременность. Следует провести общее (в т.ч. измерение АД, осмотр и пальпацию молочных желез, маммографию) и гинекологическое обследование.

При подозрении на наследственную предрасположенность к ВТЭ (при наличии ВТЭ у брата, сестры или у родителей), женщину следует направить на консультацию к специалисту. При назначении пластыря трансдермального Евра^® необходимо принимать во внимание вероятность возникновения тромбоэмболических осложнений (тромбофлебиты, венозные тромбоэмболии, включая эмболию легочной артерии, нарушения мозгового кровообращения и тромбоз сосудов сетчатки глаза).

При появлении малейших симптомов любого из вышеуказанных заболеваний применение пластыря трансдермального Евра^® должно быть немедленно прекращено.

В период применения пластыря трансдермального Евра женщине необходимо проходить регулярные профилактические медицинские осмотры. Частота и объем данных осмотров должны определяться соответствующими клиническими рекомендациями, а также должны индивидуально подбираться для каждой женщины на основании клинической картины, но не реже 1 раза в 6 месяцев.

Женщина должна ознакомиться с листком-вкладышем и строго придерживаться приведенных в нем рекомендаций.

Женщин следует предупредить о том, что пластырь трансдермальный Евра^® не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других болезней, передаваемых половым путем.

Снижение эффективности

Пластырь трансдермальный Евра^® нельзя повреждать или разрезать. Если пластырь поврежден (изменена форма, отрезана часть пластыря трансдермального или имеются другие видимые повреждения), то эффективность контрацептивного действия может быть снижена.

Нерегулярные кровотечения

На фоне применения любого КГК могут отмечаться нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения или "прорывные" кровотечения), особенно в первые месяцы. По этой причине медицинская интерпретация нерегулярных кровотечений будет иметь значение только после периода адаптации продолжительностью примерно 3 цикла. Если "прорывные" кровотечения сохранятся или появятся после ранее регулярных циклов, на фоне применения пластыря трансдермального Евра^® в соответствии с рекомендациями, необходимо рассмотреть другие причины. Следует оценить вероятность негормональных причин и при необходимости провести надлежащую диагностику для исключения органических заболеваний или беременности. Эти процедуры могут включать в себя диагностическое выскабливание. У некоторых женщин кровотечения "отмены" во время перерыва в применении пластыря не развиваются. Если пластырь трансдермальный Евра^® применялся в соответствии с рекомендациями, описанными в разделе "Режим дозирования", то беременность маловероятна. Если же до отсутствия первого кровотечения "отмены" пластырь применялся с нарушением рекомендаций или отсутствуют два кровотечения "отмены" подряд, то прежде чем продолжать применение пластыря трансдермального Евра^®, следует исключить беременность.

У некоторых женщин после прекращения применения гормональной контрацепции может наблюдаться аменорея или олигоменорея, особенно, если такие нарушения наблюдались ранее.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пластырь трансдермальный Евра^® не влияет или незначительно влияет на способность к управлению автомобилем и другими механизмами.

Примечание: чтобы избежать потенциального лекарственного взаимодействия, следует изучать информацию о назначении сопутствующих лекарственных средств.

Фармакодинамическое взаимодействие

В клинических исследованиях с участием пациентов, получавших лекарственные препараты, содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, в комбинации с рибавирином или без него, для лечения вирусного гепатита C, у женщин, применявших лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, например, КГК, значительно чаще наблюдалось повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН. Кроме того, повышение активности АЛТ наблюдалось у женщин, применявших лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, например, КГК, и получавших глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел "Противопоказания"). Таким образом, женщины, применяющие пластырь трансдермальный Евра^®, должны перейти на альтернативный метод контрацепции (например, препараты, содержащие только прогестаген, или негормональные методы), прежде чем начинать терапию данными комбинациями. Применение пластыря трансдермального Евра^® можно возобновить через 2 недели после завершения терапии данными комбинациями.

Влияние других лекарственных средств на действие пластыря трансдермального Евра^®

Взаимодействие может развиться с препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может быть повышен клиренс половых гормонов, что может привести к "прорывному" кровотечению и/или снижению эффективности контрацепции. В литературе описано следующее лекарственное взаимодействие.

Вещества, повышающие клиренс КГК (снижение эффективности КГК за счет индукции ферментов)

Барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, модафинил, препараты для лечения ВИЧ-инфекции ритонавир, невирапин и эфавиренз; возможно, также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, в состав которых входит зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Необходимые меры

Индукция ферментов может наблюдаться уже через нескольких дней терапии. Максимальная индукция ферментов обычно отмечается примерно через 10 дней и может сохраняться не менее 4 недель после отмены терапии.

Краткосрочная терапия

Женщины, получающие кратковременный курс лечения лекарственными средствами - индукторами микросомальных ферментов печени, должны использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к пластырю трансдермальному Евра^® на протяжении курса лечения и в течение 28 дней после его завершения.

В случае применения препарата-индуктора длительностью более 21 дня следует сразу начинать новый цикл применения пластыря трансдермального Евра^® без обычного 7-дневного перерыва.

Долгосрочная терапия

При необходимости долговременного лечения лекарственными средствами - индукторами микросомальных ферментов печени целесообразно применение другого надежного негормонального метода контрацепции.

Вещества с вариативным воздействием на клиренс КГК

При одновременном применении с КГК различные комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С, могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови. Совокупный эффект таких изменений в некоторых случаях может быть клинически значимым.

Для выявления возможных лекарственных взаимодействий и соответствующих рекомендаций следует ознакомится с информацией по медицинскому применению препаратов для лечения ВИЧ-инфекции. В случае любых сомнений женщина, получающая терапию ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, должна использовать дополнительный барьерный метод контрацепции.

Ингибирование метаболизма этинилэстрадиола

При одновременном применении трехфазного комбинированного перорального контрацептива и эторикоксиба концентрация этинилэстрадиола в плазме крови увеличивалась на 50-60%. Считается, что эторикоксиб повышает уровень этинилэстрадиола, ингибируя активность сульфотрансферазы и, следовательно, метаболизм этинилэстрадиола.

Влияние пластыря трансдермального Евра^® на другие лекарственные средства

Гормональные контрацептивы могут влиять на метаболизм некоторых других действующих веществ. Концентрации этих веществ (например, циклоспорина) в плазме крови и тканях могут возрастать. Может потребоваться коррекция дозы сопутствующего препарата.

Ламотриджин: установлено, что КГК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, за счет индукции глюкуронирования ламотриджина. Чтобы избежать снижения противоэпилептической эффективности ламотриджина, может потребоваться коррекция его дозы.

Результаты лабораторных анализов

Применение контрацептивных стероидных гормонов может влиять на результаты анализа определенных лабораторных показателей, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрации в плазме крови белков-переносчиков, например, глобулина, связывающего кортикостероиды, и фракций липидов/липопротеинов, показатели метаболизма углеводов и показатели коагуляции и фибринолиза. В целом эти отклонения остаются в пределах диапазона нормальных значений.

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке (в пакете и картонной пачке) в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.