Эспиро таб. 25мг N30 (Р) (Инспра)

Механизм действия

Эплеренон обладает относительной селективностью в отношении рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов у человека по сравнению с рекомбинантными глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Эплеренон блокирует связывание альдостерона - ключевого гормона РААС, который принимает участие в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакодинамические эффекты

Эплеренон вызывает стойкое повышение уровня ренина и альдостерона в плазме крови, что связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего альдостерона не снижает эффекта эплеренона.

В исследованиях терапии хронической сердечной недостаточности (классификация NYHA II-IV) различными режимами дозирования добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к дозозависимому повышению уровня альдостерона. Сходным образом, в подисследовании кардиоренальной взаимосвязи EPHESUS; терапия эплереноном привела к значительному повышению уровня альдостерона. Эти результаты подтверждают факт блокирования минералокортикоидных рецепторов в этих популяциях. Эплеренон изучался в ходе исследования эффективности и частоты выживаемости пациентов с постинфарктной сердечной недостаточностью (EPHESUS). EPHESUS проводилось как двойное заслепленное, плацебоконтролируемое исследование длительностью 3 года с участием 6632 пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ), имеющих левожелудочковую дисфункцию (на основании измерения фракции выброса левого желудочка ≤40%) и клинические признаки сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (медиана 7 дней) спустя перенесенного ИМ, пациенты получали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии в стартовой дозе 25 мг 1 раз/сут, а затем доза титровалась до целевого уровня 50 мг 1 раз/сут в течение 4 недель при условии, что уровень калия в крови был ниже 5.0 ммоль/л. В ходе исследования пациенты получали стандартную терапию, включающую ацетилсалициловую кислоту (92%), ингибиторы АПФ (90%), бета-адреноблокаторы (83%), нитраты (72%), "петлевые" диуретики (66%), или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (60%).

Первичными конечными точками в исследовании EPHESUS были общая летальность и комбинированная конечная точка (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). 14.4% пациентов из группы эплеренона и 16.7% пациентов из группы плацебо умерли (по любым причинам), а 26.7% пациентов из группы эплеренона и 30% пациентов из группы плацебо достигли соответствия критериям комбинированной конечной точки (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы).

В результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15% (относительный риск 0.85; 95% ДИ: 0.75; 0.96; р=0.008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний.

Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0.87; 95% ДИ: 0.790,95; р=0.002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек — общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний — составило 2.3 и 3.3% соответственно. Клиническая эффективность была продемонстрирована при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет.

Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась. Улучшение или стабилизацию показателей функциональной классификации по NYHA отмечались у статистически значимо большей части пациентов, принимавших эплеренон, по сравнению с пациентами из группы плацебо Частота гиперкалиемии составила 3.4% в группе, получавшей эплеренон, по сравнению с 2% в группе, получавшей плацебо (р <0.001). Частота гипокалиемии составила 0.5% в группе, получавшей эплеренон, по сравнению с 1.5% в группе, получавшей плацебо (р <0.001).

У 147 здоровых добровольцев в ходе фармакокинетических исследований ЭКГ-изменений не было выявлено устойчивого влияния эплеренона на ЧСС, продолжительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

В ходе исследования EMPHASIS-HF (исследование частоты госпитализации и летальности при применении эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени) изучали эффективность влияния эплеренона, добавленного к стандартному лечению, на клинические результаты субъектов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени (ФК II по классификации NYHA).

В исследовании принимали участие пациенты в возрасте от 55 лет, у которых фракция выброса левого желудочка составляла ≤30 или ≤35% при условии QRS >130 мсек и которые за 6 мес, предшествующих исследованию, были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, или у которых уровень натрийуретического пептида типа В в плазме крови составлял <250 пг/мл или уровень N-терминального пронатрийуретического пептида типа В в плазме крови составлял <500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин). Начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз/сут. Через 4 недели дозу повышали до 50 мг 1 раз/сут при условии, что концентрация калия в плазме крови составлял <5 ммоль/л. Или же если рСКФ составляла 30-49 мл/мин/1.73 м², начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в 2 дня и в дальнейшем повышалась до 25 мг 1 раз в сутки.

В общем рандомизацию (в двойном слепом режиме) прошли 2737 субъектов, которым был назначен эплеренон или плацебо на фоне базового лечения мочегонными препаратами (85%), ингибиторами АКФ (78%), блокаторами рецепторов ангиотензина II типа (19%), блокаторами β-адренорецепторов (87%), антикоагулянтами (88%), средствами для снижения уровня липидов (63%) и гликозидами наперстянки (27%). Средний уровень фракции выброса левого желудочка составлял приблизительно 26%, а средняя продолжительность комплекса QRS приблизительно 122 мс.

Большинство пациентов (83.4%) в предыдущие 6 мес до рандомизации были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, причем около половины из них - в результате сердечной недостаточности. Около 20% пациентов имели установленные имплантированные дефибрилляторы или получали сердечную ресинхронизирующую терапию.

Первичная конечная точка - смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью - выявлена у 249 пациентов (18.3%) в группе эплеренона и у 356 пациентов (25.9%) в группе плацебо (ОР 0.63; 95% ДИ 0.54-0.74; р<0.001). Влияние эплеренона на результаты по первичной конечной точке отмечено стабильно во всех предварительно определенных подгруппах.

Вторичная конечная точка - общая смертность была достигнута у 171 пациента (12.5%) в группе эплеренона и 213 пациентов (15.5%) в группе плацебо (ОР 0.76; 95% ДИ 0.62-0.93, р=0.008). Смерть от сердечно-сосудистых причин была зафиксирована у 147 пациентов (10.8%) в группе эплеренона и 185 (13.5%) - в группе плацебо (ОР 0.76; 95% ДИ 0.61-0.93, р=0.01).

В период исследования гиперкалиемия (уровень калия в плазме крови >5.5 ммоль/л) возникала у 158 пациентов (11.8%) в группе эплеренона и у 96 (7.2%) - в группе плацебо (р<0.001). Гипокалиемия (концентрация калия в плазме крови <4 ммоль/л) в группе эплеренона возникала со статистически достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38.9% в группе эплеренона и 48.4% в группе плацебо, р<0.0001).

Дети и подростки

Эплеренон не изучался у пациентов детского возраста с сердечной недостаточностью.

В 10-недельном педиатрическом исследовании лечения артериальной гипертензии (возраст пациентов от 4 до 17 лет, n=304), эплеренон в дозе, дававшей схожую со взрослыми экспозицию (от 25 мг до 100 мг в сут) снижал АД неэффективно. В этом исследовании, а также в 1-годичном исследовании безопасности эплеренона у детей и подростков профиль безопасности соответствовал профилю безопасности у взрослых, Эплеренон не исследовался как антигипертензивное средство в терапии детей младше 4 лет, т.к. исследование у старших детей показало неэффективность препарата (см. раздел "Режим дозирования").

Влияние (долгосрочное) эплеренона на гормональный статус у детей и подростков не изучалось.

Данные доклинической безопасности

Токсикологические, генотоксические, исследования канцерогенного и эмбриотоксического потенциала на доклиническом уровне не выявили клинически значимых вредных эффектов для человека.

В повторявшихся токсикологических исследованиях на крысах и собаках была выявлена атрофия предстательной железы при уровне экспозиции, незначительно превышающем клинические уровни. Изменения в предстательной железе не имели функциональных последствий. Клиническое значение данных неизвестно.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, на одной стороне имеется делительная риска. Делительная риска служит для облегчения приема таблетки и не обеспечивает разделения таблетки на две равные дозы.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 15cP, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Состав оболочки Опадрай желтый 33G32578: гипромеллоза 6сР (Е464), титана диоксид (Е171), лактозы моногидрат, макрогол 3350, триацетин, железа (III) оксид желтый (Е172).

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные.
30 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
30 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Механизм действия

Эплеренон обладает относительной селективностью в отношении рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов у человека по сравнению с рекомбинантными глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Эплеренон блокирует связывание альдостерона - ключевого гормона РААС, который принимает участие в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакодинамические эффекты

Эплеренон вызывает стойкое повышение уровня ренина и альдостерона в плазме крови, что связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего альдостерона не снижает эффекта эплеренона.

В исследованиях терапии хронической сердечной недостаточности (классификация NYHA II-IV) различными режимами дозирования добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к дозозависимому повышению уровня альдостерона. Сходным образом, в подисследовании кардиоренальной взаимосвязи EPHESUS; терапия эплереноном привела к значительному повышению уровня альдостерона. Эти результаты подтверждают факт блокирования минералокортикоидных рецепторов в этих популяциях. Эплеренон изучался в ходе исследования эффективности и частоты выживаемости пациентов с постинфарктной сердечной недостаточностью (EPHESUS). EPHESUS проводилось как двойное заслепленное, плацебоконтролируемое исследование длительностью 3 года с участием 6632 пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ), имеющих левожелудочковую дисфункцию (на основании измерения фракции выброса левого желудочка ≤40%) и клинические признаки сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (медиана 7 дней) спустя перенесенного ИМ, пациенты получали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии в стартовой дозе 25 мг 1 раз/сут, а затем доза титровалась до целевого уровня 50 мг 1 раз/сут в течение 4 недель при условии, что уровень калия в крови был ниже 5.0 ммоль/л. В ходе исследования пациенты получали стандартную терапию, включающую ацетилсалициловую кислоту (92%), ингибиторы АПФ (90%), бета-адреноблокаторы (83%), нитраты (72%), "петлевые" диуретики (66%), или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (60%).

Первичными конечными точками в исследовании EPHESUS были общая летальность и комбинированная конечная точка (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). 14.4% пациентов из группы эплеренона и 16.7% пациентов из группы плацебо умерли (по любым причинам), а 26.7% пациентов из группы эплеренона и 30% пациентов из группы плацебо достигли соответствия критериям комбинированной конечной точки (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы).

В результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15% (относительный риск 0.85; 95% ДИ: 0.75; 0.96; р=0.008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний.

Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0.87; 95% ДИ: 0.790,95; р=0.002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек — общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний — составило 2.3 и 3.3% соответственно. Клиническая эффективность была продемонстрирована при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет.

Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась. Улучшение или стабилизацию показателей функциональной классификации по NYHA отмечались у статистически значимо большей части пациентов, принимавших эплеренон, по сравнению с пациентами из группы плацебо Частота гиперкалиемии составила 3.4% в группе, получавшей эплеренон, по сравнению с 2% в группе, получавшей плацебо (р <0.001). Частота гипокалиемии составила 0.5% в группе, получавшей эплеренон, по сравнению с 1.5% в группе, получавшей плацебо (р <0.001).

У 147 здоровых добровольцев в ходе фармакокинетических исследований ЭКГ-изменений не было выявлено устойчивого влияния эплеренона на ЧСС, продолжительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

В ходе исследования EMPHASIS-HF (исследование частоты госпитализации и летальности при применении эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени) изучали эффективность влияния эплеренона, добавленного к стандартному лечению, на клинические результаты субъектов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени (ФК II по классификации NYHA).

В исследовании принимали участие пациенты в возрасте от 55 лет, у которых фракция выброса левого желудочка составляла ≤30 или ≤35% при условии QRS >130 мсек и которые за 6 мес, предшествующих исследованию, были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, или у которых уровень натрийуретического пептида типа В в плазме крови составлял <250 пг/мл или уровень N-терминального пронатрийуретического пептида типа В в плазме крови составлял <500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин). Начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз/сут. Через 4 недели дозу повышали до 50 мг 1 раз/сут при условии, что концентрация калия в плазме крови составлял <5 ммоль/л. Или же если рСКФ составляла 30-49 мл/мин/1.73 м², начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в 2 дня и в дальнейшем повышалась до 25 мг 1 раз в сутки.

В общем рандомизацию (в двойном слепом режиме) прошли 2737 субъектов, которым был назначен эплеренон или плацебо на фоне базового лечения мочегонными препаратами (85%), ингибиторами АКФ (78%), блокаторами рецепторов ангиотензина II типа (19%), блокаторами β-адренорецепторов (87%), антикоагулянтами (88%), средствами для снижения уровня липидов (63%) и гликозидами наперстянки (27%). Средний уровень фракции выброса левого желудочка составлял приблизительно 26%, а средняя продолжительность комплекса QRS приблизительно 122 мс.

Большинство пациентов (83.4%) в предыдущие 6 мес до рандомизации были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, причем около половины из них - в результате сердечной недостаточности. Около 20% пациентов имели установленные имплантированные дефибрилляторы или получали сердечную ресинхронизирующую терапию.

Первичная конечная точка - смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью - выявлена у 249 пациентов (18.3%) в группе эплеренона и у 356 пациентов (25.9%) в группе плацебо (ОР 0.63; 95% ДИ 0.54-0.74; р<0.001). Влияние эплеренона на результаты по первичной конечной точке отмечено стабильно во всех предварительно определенных подгруппах.

Вторичная конечная точка - общая смертность была достигнута у 171 пациента (12.5%) в группе эплеренона и 213 пациентов (15.5%) в группе плацебо (ОР 0.76; 95% ДИ 0.62-0.93, р=0.008). Смерть от сердечно-сосудистых причин была зафиксирована у 147 пациентов (10.8%) в группе эплеренона и 185 (13.5%) - в группе плацебо (ОР 0.76; 95% ДИ 0.61-0.93, р=0.01).

В период исследования гиперкалиемия (уровень калия в плазме крови >5.5 ммоль/л) возникала у 158 пациентов (11.8%) в группе эплеренона и у 96 (7.2%) - в группе плацебо (р<0.001). Гипокалиемия (концентрация калия в плазме крови <4 ммоль/л) в группе эплеренона возникала со статистически достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38.9% в группе эплеренона и 48.4% в группе плацебо, р<0.0001).

Дети и подростки

Эплеренон не изучался у пациентов детского возраста с сердечной недостаточностью.

В 10-недельном педиатрическом исследовании лечения артериальной гипертензии (возраст пациентов от 4 до 17 лет, n=304), эплеренон в дозе, дававшей схожую со взрослыми экспозицию (от 25 мг до 100 мг в сут) снижал АД неэффективно. В этом исследовании, а также в 1-годичном исследовании безопасности эплеренона у детей и подростков профиль безопасности соответствовал профилю безопасности у взрослых, Эплеренон не исследовался как антигипертензивное средство в терапии детей младше 4 лет, т.к. исследование у старших детей показало неэффективность препарата (см. раздел "Режим дозирования").

Влияние (долгосрочное) эплеренона на гормональный статус у детей и подростков не изучалось.

Данные доклинической безопасности

Токсикологические, генотоксические, исследования канцерогенного и эмбриотоксического потенциала на доклиническом уровне не выявили клинически значимых вредных эффектов для человека.

В повторявшихся токсикологических исследованиях на крысах и собаках была выявлена атрофия предстательной железы при уровне экспозиции, незначительно превышающем клинические уровни. Изменения в предстательной железе не имели функциональных последствий. Клиническое значение данных неизвестно.

• в качестве дополнения к стандартной терапии, включающей бета-адреноблокаторы, для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов со стабильным клиническим состоянием с дисфункцией левого желудочка сердца (ФВЛЖ [фракция выброса левого желудочка] ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда;
• в качестве дополнения к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II функциональный класс /ФК/ по классификации NYHA) и систолической дисфункцией левого желудочка сердца (ФВЛЖ ≤30%).

• повышенная чувствительность к эплеренону или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• концентрация калия в сыворотке крови на момент начала лечения >5 ммоль/л;
• тяжелая почечная недостаточность, рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или сильных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение с ингибиторами АПФ или антагонистами (блокаторами) рецептора ангиотензина II (БРА) и эплереноном.

Внутрь. Таблетки препарата Эспиро можно принимать во время еды или натощак. Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая большим количеством воды.

С целью проведения индивидуального подбора дозы доступны лекарственные формы, содержащие 25 мг и 50 мг эплеренона.

Максимальная доза составляет 50 мг 1 раз/сут.

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда

Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг 1 раз/сут.

Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и постепенно увеличивать ее, лучше всего в течение 4 недель, до достижения необходимой дозы 50 мг 1 раз/сут, контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. Таблицу 1). Обычно лечение эплереноном целесообразно начинать в течение 3-14 дней после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (II ФК по NYHA)

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II ФК по NYHA) лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и постепенно увеличивать ее, лучше всего в течение 4 недель, до достижения целевой дозы 50 мг 1 раз/сут, с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. Таблицу 1 и раздел "Особые указания").

У пациентов, у которых концентрация калия в сыворотке составляет >5.0 ммоль/л, начинать лечение эплереноном не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания").

Концентрацию калия в сыворотке крови следует определять до назначения эплеренона, на протяжении первой недели лечения и через 1 месяц после начала применения препарата или изменения дозы. В дальнейшем концентрацию калия в сыворотке крови следует контролировать периодически, по мере необходимости.

После начала лечения дозу следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови, как это указано в Таблице 1.

Таблица 1. Подбор дозы после начала лечения

После отмены эплеренона в связи с повышением концентрации калия в сыворотке крови >6.0 ммоль/л, применение эплеренона в дозе 25 мг через день можно возобновить в случае, если концентрация калия будет составлять меньше 5.0 ммоль/л.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения эплеренона у детей и подростков не установлены. Доступные данные представлены в разделах "Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика".

Пациенты пожилого возраста

Коррекции начальной дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. В связи с возрастным ухудшением функций почек, повышается риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста. Этот риск может дополнительно повышаться в связи с сопутствующими заболеваниями, которые увеличивают концентрацию препарата в организме, особенно при недостаточности печени от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодически контролировать концентрацию калия в сыворотке крови.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции начальной дозы у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности не требуется. Рекомендуется периодически контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и подобрать дозу согласно Таблице 1.

У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (КК 30-60 мл/мин) начальная доза составляет 25 мг через день и должна быть изменена в зависимости от концентрации калия (смотри Таблицу 1). Рекомендуется периодически контролировать концентрацию калия в сыворотке крови.

Отсутствует опыт применения эплеренона у пациентов с КК <50 мл/мин с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. При применении эплеренона у этих пациентов следует соблюдать осторожность.

Применение дозы большей, чем 25 мг 1 раз/сут, у пациентов с КК <50 мл/мин не было исследовано.

Применение эплеренона у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) противопоказано. Эплеренон не удаляется при диализе.

Пациенты с нарушение функции печени

Коррекция начальной дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона в организме таких пациентов, рекомендуется часто и регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста (см. раздел "Особые указания").

Пациенты, принимающие другие лекарственные препараты

При одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4, например, амиодарона, дилтиазема и верапамила, лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут. Доза не должна превышать 25 мг 1 раз/сут (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

В двух исследованиях EPHESUS (Исследование эффективности эплеренона и частоты выживаемости пациентов с постинфарктной сердечной недостаточностью) и EMPHASIS-SP (Влияние эплеренона на частоту госпитализаций и выживаемость у пациентов с умеренной сердечной недостаточностью) общая частота сообщавшихся нежелательных эффектов в группе пациентов, принимавших эплеренон, была подобна частоте в группе плацебо.

Нежелательные реакции, описанные ниже, относятся к тем, которые предположительно связаны с лечением и превышают по частоте плацебо, либо являются серьезными и значительно превосходят по частоте плацебо, либо наблюдались во время пострегистрационного наблюдения. Нежелательные реакции перечислены по системам организма и абсолютной частоте. Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Таблица 2. Частота возникновения нежелательных реакций в плацебо-контролируемых исследованиях при применении эплеренона

По данным исследования EPHESUS в группе пациентов пожилого возраста (≥75 лет) было зарегистрировано большее количество инсультов. Тем не менее, разница в частоте возникновения инсульта в группе эплеренона (30) против частоты в группе плацебо (22) не была статистически достоверной. Количество зарегистрированных случаев инсульта в ходе исследования EMPHASIS-HF в группе пациентов пожилого возраста (≥75 лет) составила 9 в группе эплеренона против 8 в группе плацебо.

Гиперкалиемия

При применении эплеренона может развиться гиперкалиемия, обусловленная его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В ходе дальнейшего лечения периодический контроль концентрации калия особо рекомендуется проводить у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии, таких как пациенты пожилого возраста, пациенты с диагностированной почечной недостаточностью (см. раздел "Режим дозирования") и пациенты с сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, применение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Доказано, что снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В одном исследовании доказано, что введение гидрохлортиазида в схему лечения вместе с эплереноном препятствует увеличению концентрации калия в сыворотке крови.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ и/или антагонистами рецепторов ангиотензина II может повышаться риск появления гиперкалиемии. Не следует применять эплеренон одновременно с ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие").

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Данные исследования EPHESUS, касающиеся пациентов с сахарным диабетом типа 2 и микроальбуминурией, ограничены, однако в этой группе пациентов отмечено увеличение частоты развития гиперкалиемии. В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Нарушение функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5.5 ммоль/л выявлено не было. Следует контролировать уровень электролитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение эплеренона не изучалось, поэтому его назначение противопоказано.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение эплеренона с мощными индукторами CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Следует избегать применения лития, циклоспорина, такролимуса во время лечения эплереноном (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Вспомогательные вещества

Лактоза. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Натрий. Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 таблетку, т.е. по сути не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии эплеренона на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов отсутствуют. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но при управлении транспортными средствами или обслуживании механизмов необходимо учитывать возможность появления головокружения во время лечения.

Фармакодинамическое взаимодействие

Калийсберегающие диуретики и препараты калия

Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты антигипертензивных препаратов и других диуретиков.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II

При одновременном применении с ингибиторами АПФ и/или антагонистами рецепторов ангиотензина II может повышаться риск появления гиперкалиемии. Необходимо контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с повышенным риском нарушений функции почек, например у пациентов пожилого возраста. Не следует одновременно применять комбинацию 3 препаратов: ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II с эплереноном (см, разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Литий

Взаимодействие эплеренона с литием не изучалось, однако зафиксированы случаи интоксикации литием у пациентов, одновременно получающих диуретики и ингибиторы АПФ. Следует избегать одновременного применения эплеренона и лития. Если такое лечение является необходимым, следует контролировать концентрацию лития в плазме крови эплереноном (см. раздел "Особые указания").

Циклоспорин, такролимус

циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. В случае необходимости назначения такого лечения рекомендовано тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек.

НПВП

Лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности, вызванной прямым воздействием этих лекарственных препаратов на клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов группы риска (пациенты пожилого возраста и/или пациенты с обезвоживанием). Пациентам, получающим эплеренон и НПВП, необходимо обеспечить адекватную гидратацию, следует провести контроль функции почек до начала лечения.

Триметоприм

одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Необходимо контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов пожилого возраста.

Альфа₁-адреноблокаторы (например, празозин, альфузозин)

При одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии. Во время одновременного применения эплеренона и альфа₁-адреноблокаторов рекомендован клинический мониторинг ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен

При одновременном применении этих лекарственных препаратов с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид

Одновременное применение этих лекарственных препаратов с эплереноном может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).

Фармакокинетическое взаимодействие

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин

Фармакокинетическое исследование, проведенное е участием здоровых добровольцев, установило статистически значимое увеличение значения AUC на 16% (90% доверительный интервал 4-30%). Необходимо соблюдать осторожность во время применения дигоксина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4

Результаты фармакокинетических исследований с тестовыми субстратами CYP3A4, т.е. мидазоламом и цизапридом, не обнаружили признаков значимых фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении с эплереноном.

Ингибиторы CYP3A4

• Сильные ингибиторы CYP3A4: значимое фармакокинетическое взаимодействие может отмечаться при одновременном применении эплеренона с ингибиторами изофермента CYP3A4. Мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано.
• Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом вызывало значимое фармакокинетическое взаимодействие, проявляющееся увеличением AUC эплеренона на 98-187%. Суточная доза эплеренона при одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 не должна превышать 25 мг (см. раздел "Режим дозирования").

Индукторы CYP3A4

Одновременный прием препаратов зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая риск уменьшения эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов зверобоя) и эплеренона не рекомендуется.

Антациды

На основании результатов фармакокинетического клинического исследования не предполагается значимого взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте. Специальных условий хранения не требуется.