Механизм действия
Безифлоксацин является 8-хлорфторхинолоном с N-1 циклопропильной группой. Соединение обладает активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий благодаря ингибированию бактериальных ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. ДНК-гираза является важным ферментом, необходимым для репликации, транскрипции и репарации бактериальной ДНК. Топоизомераза IV - фермент, необходимый для разделения хромосомной ДНК во время деления бактериальной клетки. Безифлоксацин обладает бактерицидным действием при минимальной бактерицидной концентрации (МБК), обычно в пределах одного разведения минимальных ингибирующих концентраций (МИК).
Механизм действия фторхинолонов, включая безифлоксацин, отличается от аминогликозидных, макролидных и β-лактамных антибиотиков. В связи с этим спектр активности этих антибиотиков также различен, и безифлоксацин может быть эффективен в отношении возбудителей, устойчивых к указанным группам антибиотиков, и наоборот. Исследования in vitro продемонстрировали перекрестную резистентность к безифлоксацину и некоторым фторхинолонам.
Резистентность к безифлоксацину в условиях in vitro развивается через многократные мутации и встречается с общей частотой <3.3×10-10 для Staphylococcus aureus и <7×10-10 для Streptococcus pneumoniae.
Безифлоксацин проявляет активность в отношении большинства штаммов следующих бактерий как in vitro, так и при инфекционных заболеваниях конъюнктивы, по поводу которых проводилось лечение в клинических исследованиях: Aerococcus viridans*, Коринебактерии CDC группы G, Corynebacterium pseudodiphtheriticum*, Corynebacterium striatum*, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis*, Moraxella lacunata*, Pseudomonas aeruginosa*, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hominis*, Staphylococcus lugdunensis*, Staphylococcus warneri*, группа Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus salivarius*.
* Эффективность в отношении этого микроорганизма была изучена менее чем в 10 случаях инфекционного заболевания.
Клиническая эффективность и безопасность
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании, в котором пациенты в возрасте 1-98 лет получали препарат 3 раза/сут в течение 5 дней, препарат Безиванс® показал преимущество перед плацебо при бактериальном конъюнктивите. Разрешение клинических симптомов было достигнуто у 45% (90/198) пациентов в группе препарата Безиванс® по сравнению с 33% (63/191) - в группе плацебо (различие 12%; 95% ДИ: 3–22%). Результаты микробиологических исследований показали статистически значимую частоту эрадикации возбудителей заболеваний: 91% (181/198) - в группе препарата Безиванс® по сравнению с 60% (114/191) - в группе плацебо (различие 31%; 95% ДИ: 23–40%). Микробиологическая эрадикация не всегда коррелирует с клиническим исходом в исследованиях противомикробных препаратов.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Безиванс® у детей в возрасте до 1 года не установлены. Эффективность препарата Безиванс® при бактериальном конъюнктивите у детей старше 1 года была продемонстрирована в контролируемых клинических исследованиях (см. подраздел "Клиническая эффективность и безопасность").
Доказательства того, что офтальмологическое применение хинолонов оказывает какое-либо влияние на опорные суставы, отсутствуют. Однако было показано, что системное применение некоторых препаратов данной группы вызывает артропатию у неполовозрелых животных.
Лица пожилого возраста
Различия в профиле безопасности и эффективности применения лекарственного препарата Безиванс® у лиц пожилого и более молодого возраста, в целом, отсутствовали.
Данные доклинической безопасности
Эмбриотоксическое и тератогенное действие
Краткий обзор рисков
Пероральное введение безифлоксацина беременным крысам в период органогенеза, в пренатальный и постнатальный периоды не приводило к неблагоприятному воздействию на эмбрион или потомство при клинически значимых показателях системного воздействия.
Данные доклинических исследований
В исследовании эмбриофетального развития у крыс пероральное введение безифлоксацина в дозах до 1000 мг/кг/сут в период органогенеза не привело к висцеральным или скелетным порокам развития плода, хотя оказывало токсическое действие на организм матери (в виде снижения прибавки массы тела и потребления пищи) и приводило к материнской смертности. Наблюдалось увеличение постимплантационных потерь, а у плода - снижение массы тела и замедление оссификации. Среднее значение Cmax у самок крыс составило 20 мкг/мл, что примерно в 46500 раз выше средней концентрации в плазме крови человека после применения максимальной рекомендуемой дозы для офтальмологического применения (RHOD). Максимальная доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта (NOAEL) в отношении эмбриотоксического и фетотоксического действия в данном исследовании составила 100 мг/кг/сут (Cmax составила 5 мкг/мл, что приблизительно в 11 600 раз выше средней концентрации в плазме крови человека после применения RHOD).
В исследовании пренатального и постнатального развития у крыс NOAEL в отношении токсического влияния на плод/новорожденного и организм матери составила 100 мг/кг/сут. В группе применения дозы 1000 мг/кг/сут крысята весили значительно меньше, чем в группе контроля, выживаемость новорожденных также была ниже. У крысят наблюдалась задержка основных этапов развития и полового созревания. Стоит отметить, что у выживших крысят в группе применения этой дозы и достигших зрелости отклонения в поведении, в т.ч. активности, обучении и памяти отсутствовали, а их репродуктивная способность оставалась нормальной.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Долгосрочные исследования на животных с целью определения канцерогенного потенциала безифлоксацина не проводились.
Мутагенная активность безифлоксацина в условиях in vitro в тесте Эймса (до 3.33 мкг/чашка) в колониях штаммов Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA1535, TA1537 и Escherichia coli WP2uvrA отсутствовала. Однако препарат оказывал мутагенное действие на штамм S. typhimurium TA102 и E. coli WP2 (pKM101). Рост колоний указанных штаммов наблюдали и при использовании других хинолонов, вероятно, он был связан с ингибированием топоизомеразы.
Безифлоксацин вызывал хромосомные аберрации в клетках яичника китайского хомячка (ЯКХ; англ. CHO) в условиях in vitro и оказывал мутагенное действие в микроядерном тесте на мышах in vivo при пероральном введении доз ≥1500 мг/кг. Безифлоксацин не вызывал избыточного синтеза ДНК в культивированных гепатоцитах крыс, которым перорально вводили исследуемое вещество в дозе до 2000 мг/кг. В исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития у крыс безифлоксацин не нарушал фертильность самцов и самок крыс при пероральном введении доз до 500 мг/кг/сут. Концентрация препарата после введения этой дозы приблизительно в 26500 раз выше средней концентрации в плазме крови человека после применения RHOD.
