Альфа Нормикс форте таб.п/о 550мг N14 (Р)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Рифаксимин – антибиотик из класса рифамицинов. Как и другие представители этой группы он необратимо связывает β-субъединицы фермента бактерий ДНК-зависимой РНК-полимеразы, в результате чего подавляет синтез РНК и белков бактерий.

Рифаксимин обладает широким спектром противомикробной активности, который включает большинство грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, включая виды, продуцирующие аммиак. Рифаксимин может подавлять деление бактерий, дезаминирующих мочевину, тем самым сокращая продукцию аммиака и других соединений, которые играют важную роль в патогенезе печеночной энцефалопатии (ПЭ).

Механизм резистентности

Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено обратимым повреждением гена rpoB, который кодирует бактериальную РНК-полимеразу.

По данным клинических исследований, 3-дневный курс терапии рифаксимином у пациентов с диареей путешественника не сопровождался появлением резистентных грамположительных (энтерококков) и грамотрицательных (кишечная палочка) бактерий.

При повторном применении рифаксимина в высоких дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника резистентные к рифаксимину штаммы появлялись, однако они не колонизировали ЖКТ и не вытесняли рифаксимин-чувствительные штаммы. При прекращении терапии резистентные штаммы быстро исчезали.

Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать, что применение рифаксимина у пациентов, с диареей путешественника и скрытой инфекцией Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis не будет сопровождаться отбором рифампицин-резистентных штаммов.

Чувствительность

Рифаксимин – это антибиотик с низкой всасываемостью из ЖКТ. In vitro тесты не могут использоваться, чтобы достоверно определить чувствительность или резистентность бактерий к рифаксимину. В настоящее время клинических данных недостаточно, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность к рифаксимину.

Изучалась in vitro чувствительность к рифаксимину нескольких видов бактерий, включая аммиак-продуцирующие бактерии, такие как разновидности Escherichia coli (species pluralis, spp.), Clostridium spp., Enterobacteriaceae, Bacteroides spp. Поскольку рифаксимин обладает низкой всасываемостью из ЖКТ и действует местно в просвете кишечника, то он может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти бактерии чувствительны к нему in vitro.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность рифаксимина при приеме в дозе 550 мг 2 раза/сут изучалась у взрослых пациентов в стадии ремиссии ПЭ в основном 6-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы RFHE3001.

Из 299 рандомизированных пациентов 140 пациентов получали рифаксимин и 159 пациентов – плацебо в течение 6 месяцев. Более 91% пациентов в обеих группах принимали лактулозу в качестве сопутствующей терапии. Пациентов с количеством баллов по шкале MELD (модель для конечной стадии заболевания печени) более 25 в исследование не включали.

Основным конечным показателем был период времени до появления первого рецидива клинически выраженной ПЭ, после которого пациенты из исследования исключались.

Эпизод обострения ПЭ с явной клинической картиной определяли как заметное ухудшение неврологической функции и повышение балла по шкале Конна до степени ≥2. У пациентов с исходной оценкой по шкале Конна, равной 0, приступ эпизода с явной ПЭ определяли как увеличение оценки по шкале Конна на 1 балл и астериксис 1 степени.

У 31 из 140 (22%) пациентов из группы рифаксимина и 73 из 159 (46%) пациентов из группы плацебо развился рецидив ПЭ в течение 6 месяцев. Рифаксимин снижал риск рецидива ПЭ на 58% (р <0.0001) и риск госпитализации, связанной с рецидивом ПЭ, на 50% (p<0.013) по сравнению с плацебо.

Долгосрочное исследование безопасности и переносимости рифаксимина в дозе 550 мг 2 раза/сут при длительности приема не менее 24 месяцев RFHE3002 проводилось у 322 пациентов в состоянии ремиссии ПЭ: из них 152 пациента (70 из группы рифаксимина и 82 из группы плацебо), участвовали в исследовании RFHE3001, остальные 170 пациентов были вновь набранные. При этом 88% пациентов принимали лактулозу в качестве сопутствующей терапии.

Исследование OLE RFHE3002 показало, что при приеме рифаксимина длительностью до 24 месяцев сохраняется его эффективность в отношении профилактики обострения клинически выраженной ПЭ и снижения числа госпитализаций, связанных с рецидивом ПЭ. Анализ времени до первого рецидива клинически выраженной ПЭ показал долгосрочное сохранение ремиссии как у новых пациентов, так и у пациентов, продолжающих применение рифаксимина.

Комбинированная терапия рифаксимином и лактулозой показала статистически значимое снижение смертности у пациентов с ПЭ по сравнению с монотерапией лактулозой в систематическом обзоре и мета-анализе 4 рандомизированных и 3 обсервационных исследований с участием 1822 пациентов (разница рисков (RD) -0.11, 95% CI от -0.19 до -0.03, P=0.009). Дополнительные анализы чувствительности подтвердили эти результаты. Примечательно, что объединенный анализ 2
рандомизированных исследований, включающих 320 пациентов, получавших лечение до 10 дней и наблюдавшихся во время госпитализации, продемонстрировал статистически значимое снижение смертности (RD -0.22, 95% CI от -0.33 до -0.12, P <0.0001).

Данные доклинической безопасности

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности и канцерогенного потенциала, особый вред для человека не выявлен.

В исследовании эмбриофетального развития у крыс в дозе 300 мг/кг/сут (в 2.7 раз выше предложенной клинической дозы для лечения ПЭ с коррекцией по площади поверхности тела) наблюдалась небольшая временная задержка оссификации, которая не повлияла на нормальное развитие потомства. У кроликов после перорального введения рифаксимина
во время беременности наблюдалось повышение частоты скелетных вариаций (в дозах аналогичных предложенным клиническим дозам для лечения ПЭ). Клиническая значимость данных наблюдений неизвестна.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "RX" на одной стороне.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 102, глицерил дистеарат, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, тальк.

Состав пленочной оболочки (опадрай OY-S-34907 розовый): гипромеллоза, титана диоксид (Е171), пропиленгликоль, динатрия эдетат, краситель железа оксид красный (Е172).

14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (7) - пачки картонные.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Рифаксимин – антибиотик из класса рифамицинов. Как и другие представители этой группы он необратимо связывает β-субъединицы фермента бактерий ДНК-зависимой РНК-полимеразы, в результате чего подавляет синтез РНК и белков бактерий.

Рифаксимин обладает широким спектром противомикробной активности, который включает большинство грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, включая виды, продуцирующие аммиак. Рифаксимин может подавлять деление бактерий, дезаминирующих мочевину, тем самым сокращая продукцию аммиака и других соединений, которые играют важную роль в патогенезе печеночной энцефалопатии (ПЭ).

Механизм резистентности

Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено обратимым повреждением гена rpoB, который кодирует бактериальную РНК-полимеразу.

По данным клинических исследований, 3-дневный курс терапии рифаксимином у пациентов с диареей путешественника не сопровождался появлением резистентных грамположительных (энтерококков) и грамотрицательных (кишечная палочка) бактерий.

При повторном применении рифаксимина в высоких дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника резистентные к рифаксимину штаммы появлялись, однако они не колонизировали ЖКТ и не вытесняли рифаксимин-чувствительные штаммы. При прекращении терапии резистентные штаммы быстро исчезали.

Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать, что применение рифаксимина у пациентов, с диареей путешественника и скрытой инфекцией Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis не будет сопровождаться отбором рифампицин-резистентных штаммов.

Чувствительность

Рифаксимин – это антибиотик с низкой всасываемостью из ЖКТ. In vitro тесты не могут использоваться, чтобы достоверно определить чувствительность или резистентность бактерий к рифаксимину. В настоящее время клинических данных недостаточно, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность к рифаксимину.

Изучалась in vitro чувствительность к рифаксимину нескольких видов бактерий, включая аммиак-продуцирующие бактерии, такие как разновидности Escherichia coli (species pluralis, spp.), Clostridium spp., Enterobacteriaceae, Bacteroides spp. Поскольку рифаксимин обладает низкой всасываемостью из ЖКТ и действует местно в просвете кишечника, то он может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти бактерии чувствительны к нему in vitro.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность рифаксимина при приеме в дозе 550 мг 2 раза/сут изучалась у взрослых пациентов в стадии ремиссии ПЭ в основном 6-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы RFHE3001.

Из 299 рандомизированных пациентов 140 пациентов получали рифаксимин и 159 пациентов – плацебо в течение 6 месяцев. Более 91% пациентов в обеих группах принимали лактулозу в качестве сопутствующей терапии. Пациентов с количеством баллов по шкале MELD (модель для конечной стадии заболевания печени) более 25 в исследование не включали.

Основным конечным показателем был период времени до появления первого рецидива клинически выраженной ПЭ, после которого пациенты из исследования исключались.

Эпизод обострения ПЭ с явной клинической картиной определяли как заметное ухудшение неврологической функции и повышение балла по шкале Конна до степени ≥2. У пациентов с исходной оценкой по шкале Конна, равной 0, приступ эпизода с явной ПЭ определяли как увеличение оценки по шкале Конна на 1 балл и астериксис 1 степени.

У 31 из 140 (22%) пациентов из группы рифаксимина и 73 из 159 (46%) пациентов из группы плацебо развился рецидив ПЭ в течение 6 месяцев. Рифаксимин снижал риск рецидива ПЭ на 58% (р <0.0001) и риск госпитализации, связанной с рецидивом ПЭ, на 50% (p<0.013) по сравнению с плацебо.

Долгосрочное исследование безопасности и переносимости рифаксимина в дозе 550 мг 2 раза/сут при длительности приема не менее 24 месяцев RFHE3002 проводилось у 322 пациентов в состоянии ремиссии ПЭ: из них 152 пациента (70 из группы рифаксимина и 82 из группы плацебо), участвовали в исследовании RFHE3001, остальные 170 пациентов были вновь набранные. При этом 88% пациентов принимали лактулозу в качестве сопутствующей терапии.

Исследование OLE RFHE3002 показало, что при приеме рифаксимина длительностью до 24 месяцев сохраняется его эффективность в отношении профилактики обострения клинически выраженной ПЭ и снижения числа госпитализаций, связанных с рецидивом ПЭ. Анализ времени до первого рецидива клинически выраженной ПЭ показал долгосрочное сохранение ремиссии как у новых пациентов, так и у пациентов, продолжающих применение рифаксимина.

Комбинированная терапия рифаксимином и лактулозой показала статистически значимое снижение смертности у пациентов с ПЭ по сравнению с монотерапией лактулозой в систематическом обзоре и мета-анализе 4 рандомизированных и 3 обсервационных исследований с участием 1822 пациентов (разница рисков (RD) -0.11, 95% CI от -0.19 до -0.03, P=0.009). Дополнительные анализы чувствительности подтвердили эти результаты. Примечательно, что объединенный анализ 2
рандомизированных исследований, включающих 320 пациентов, получавших лечение до 10 дней и наблюдавшихся во время госпитализации, продемонстрировал статистически значимое снижение смертности (RD -0.22, 95% CI от -0.33 до -0.12, P <0.0001).

Данные доклинической безопасности

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности и канцерогенного потенциала, особый вред для человека не выявлен.

В исследовании эмбриофетального развития у крыс в дозе 300 мг/кг/сут (в 2.7 раз выше предложенной клинической дозы для лечения ПЭ с коррекцией по площади поверхности тела) наблюдалась небольшая временная задержка оссификации, которая не повлияла на нормальное развитие потомства. У кроликов после перорального введения рифаксимина
во время беременности наблюдалось повышение частоты скелетных вариаций (в дозах аналогичных предложенным клиническим дозам для лечения ПЭ). Клиническая значимость данных наблюдений неизвестна.

Взрослым в возрасте 18 лет и старше:

• для сокращения числа обострений клинически выраженной печеночной энцефалопатии (см. раздел "Фармакологическое действие").

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

• повышенная чувствительность к рифаксимину, другим рифамицинам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• кишечная непроходимость.

Препарат принимают внутрь, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата Альфа Нормикс^® Форте составляет 550 мг 2 раза/сут в качестве длительного лечения для сокращения числа обострений клинически выраженной ПЭ (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика", "Особые указания").

Клинический результат был установлен в контролируемом исследовании, в котором пациенты получали препарат в течение 6 месяцев. В данном исследовании 91% пациентов получал сопутствующее лечение лактулозой (см. раздел "Фармакологическое действие").

В случае применения более 6 месяцев следует учитывать индивидуальное соотношение пользы и риска, включая возможное прогрессирование дисфункции печени (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика", "Особые указания").

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Альфа Нормикс^® Форте не требуется, т.к. исследования безопасности и эффективности не показали различий между пожилыми и молодыми пациентами.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы препарата Альфа Нормикс^® Форте не требуется (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы препарата Альфа Нормикс^®Форте не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью требуется соблюдать осторожность (см. раздел "Фармакокинетика").

Дети

Безопасность и эффективность препарата Альфа Нормикс^® Форте у детей и подростков в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.

Резюме профиля безопасности

Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, были зарегистрированы в связи с лечением рифаксимином.

Безопасность рифаксимина у пациентов с ПЭ в фазе ремиссии оценивали в двух исследованиях: рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы RFHE3001 и долгосрочном открытом исследовании RFHE3002.

В исследовании RFHE3001 сравнивали 140 пациентов, получавших рифаксимин в дозе 550 мг 2 раза/сут в течение 6 месяцев, и 159 пациентов, получавших плацебо, тогда как в исследовании RFHE3002 участвовало 322 пациента (из которых 152 из исследования RFHE3001), которые получали рифаксимин в дозе 550 мг 2 раза/сут в течение 12 месяцев (66% пациентов) и в течение 24 месяцев (39% пациентов), медиана продолжительности применения составляла 512.5 дня.

Кроме того, в 3 поддерживающих исследованиях 152 пациента с ПЭ получали различные дозы рифаксимина от 600 мг до 2400 мг в день на протяжении до 14 дней.

Все нежелательные реакции, которые возникали у пациентов, получавших рифаксимин, с частотой ≥5% и с более высокой частотой (≥1%), чем в группе плацебо, в исследовании RFHE3001 представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные не менее чем у 5% пациентов, получавших рифаксимин, и с более высокой частотой, чем в группе плацебо, в исследовании RFHE3001

Табличное резюме нежелательных реакций

В Таблице 2 представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемом исследовании RFHE3001, долгосрочном исследовании RFHE3002 и в ходе пострегистрационного применения, сгруппированные по системно-органным классам MedDRA с указанием частоты их возникновения. Реакции классифицируются по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 2. Нежелательные реакции, указанные в соответствии с системно-органным классом MedDRA и частотой их возникновения

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Тяжелые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни или смертельными, были зарегистрированы (частота неизвестна) в связи с лечением рифаксимином. При назначении препарата Альфа Нормикс^® пациентам следует сообщить о признаках и симптомах и тщательно контролировать нежелательные реакции со стороны кожи и подкожных тканей. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, рифаксимин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение (по мере необходимости). Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз при использовании рифаксимина, лечение рифаксимином не должно возобновляться.

О случаях Clostridium difficile–ассоциированной диареи (КДАД) сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая рифаксимин. Нельзя исключить возможную взаимосвязь между применением рифаксимина и развитием КДАД и псевдомембранозного колита (ПМК).

В связи с недостаточностью данных и возможностью развития тяжелого нарушения микрофлоры кишечника с неизвестными последствиями не рекомендовано применять рифаксимин совместно с другими рифамицинами.

Следует проинформировать пациентов о том, что, несмотря на низкое всасывание препарата (менее 1%), как и все производные рифамицина, рифаксимин может вызывать покраснение мочи.

Нарушение функции печени: рифаксимин следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) и у пациентов с оценкой MELD (модель для конечной стадии заболевания печени) >25 (см. раздел "Фармакокинетика").

Следует с осторожностью применять рифаксимин совместно с ингибитором Р-гликопротеина, включая циклоспорин (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

У пациентов, получавших варфарин и рифаксимин, зарегистрировано как снижение, так и повышение МНО (в некоторых случаях с кровотечением). Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения рифаксимином. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В клинических контролируемых исследованиях зарегистрированы случаи головокружения. Однако в целом рифаксимин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Отсутствует опыт применения рифаксимина у пациентов, получающих другой антибактериальный препарат из группы рифамицина для лечения системной бактериальной инфекции.

Данные in vitro демонстрируют, что рифаксимин не подавляет основные изоферменты цитохрома P450 (CYP) (CYPs1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4). В исследованиях in vitro рифаксимин не индуцировал CYP1A2 и CYP2B6, но вызывал слабую индукцию CYP3A4.

Клинические исследования лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев продемонстрировали, что рифаксимин не вызывает значимого изменения фармакокинетики субстратов CYP3A4, однако у пациентов с нарушением функции печени нельзя исключить возможность снижения экспозиции сопутствующих субстратов CYP3A4 под действием рифаксимина (например, варфарина, противоэпилептических, антиаритмических препаратов, пероральных контрацептивов) в связи с более высокой системной экспозицией по сравнению со здоровыми людьми.

У пациентов, получавших варфарин и рифаксимин, наблюдалось как снижение, так и повышение МНО. Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения рифаксимином. Может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов.

Исследование in vitro показало, что рифаксимин является умеренным субстратом Р-гликопротеина и метаболизируется под действием CYP3A4. Неизвестно, способны ли сопутствующие препараты, ингибирующие CYP3A4, повышать системную экспозицию рифаксимина.

У здоровых добровольцев совместное применение однократной дозы циклоспорина (600 мг), мощного ингибитора Р-гликопротеина, и однократной дозы рифаксимина (550 мг) приводило к повышению средних значений C_max и AUC с момента приема лекарственного препарата до бесконечности (AUC_0–∞) рифаксимина в 83 и 124 раза. Клиническое значение данного повышения системной экспозиции неизвестно.

Проведена оценка потенциальных межлекарственных взаимодействий на уровне транспортных систем in vitro, результаты исследования показали, что клиническое взаимодействие между рифаксимином и другими соединениями, подвергающимися эффлюксу через P-гликопротеин и другие транспортные белки, маловероятно (белки 2 и 4, ассоциированные с множественной лекарственной устойчивостью [MRP2, MRP4], белок устойчивости рака молочной железы [BCRP] и экспортирующая помпа желчных солей [BSEP]).