Суглат таб. п/о. 50мг N30

Ипраглифлозин - селективный ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) для приема внутрь. SGLT2 - основной транспортный белок, участвующий в обратном захвате глюкозы в проксимальных почечных канальцах и ее активном переносе из просвета канальца в кровь против градиента концентрации. Ипраглифлозин обладает в 254 раза большей избирательной ингибирующей активностью в отношении SGLT2 в сравнении с SGLT1 (концентрация полумаксимального ингибирования (ИК₅₀) ипраглифлозина в отношении SGLT2 и SGLT1 составляет 7.38 и 1880 нмоль/л, соответственно).

Путем выраженного ингибирования SGLT2, экспрессируемого в проксимальном канальце нефрона почки, ипраглифлозин снижает реабсорбцию глюкозы в почечных канальцах и уменьшает почечный порог глюкозы (ППГ), что приводит к повышению экскреции глюкозы с мочой (ЭГМ) и инсулиннезависимому снижению повышенной концентрации глюкозы в плазме крови. Количество выделяемой почками глюкозы зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Повышение ЭГМ при ингибировании SGLT2 также приводит к умеренному осмодиурезу и диуретическому эффекту, что способствует снижению систолического и диастолического АД. В исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа было показано, что повышение ЭГМ приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела.

Фармакодинамика

При определении ЭГМ в исследованиях фазы I было показано, что при приеме клинически значимых доз ипраглифлозина у здоровых добровольцев среднее увеличение ЭГМ в течение 24 ч было сходным и составило приблизительно 39 г и 49 г для дозы 50 мг и от 39 г до 56 г и от 35 г до 48 г для дозы 100 мг при однократном и многократном приеме соответственно.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа влияние ипраглифлозина на суточную ЭГМ было более выраженным. Через 14 дней приема в группе ипраглифлозина отмечалось заметное увеличение средней суточной ЭГМ относительно исходного уровня (на 81 г для дозы 50 мг и на 90 г для дозы 100 мг) в сравнении с группой плацебо (5 г).

Повышение ЭГМ приводило к снижению концентрации глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) и после приема пищи, а также концентрации инсулина в сыворотке крови натощак.

Клиническая эффективность

В клинических исследованиях было показано статистически значимое снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c), ГПН и массы тела при применении ипраглифлозина в монотерапии, а также в комбинации с метформином, пиоглитазоном, производными сульфонилмочевины (СМ), ингибитором дипептидиллпептидазы-4 (ДПП-4), инсулином (± ингибитор ДПП-4), метформином с ситаглиптином, ингибитором α-глюкозидаз (α-ГИ), натеглинидом, аналогом глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) (±СМ). У пациентов, не достигших целей лечения при использовании ипраглифлозина в дозе 50 мг, при увеличении дозы до 100 мг отмечалось дальнейшее снижение уровня HbA_1c, ГПН и массы тела.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до светло-фиолетового цвета, круглые, двояковыпуклые, с надписью "Суглат" на японском языке () и цифрой "50" на обеих сторонах таблетки.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат.

Состав оболочки: Опадрай 03F40025 (гипромеллоза, макрогол 6000, титана диоксид, тальк, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид черный).

10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Ипраглифлозин - селективный ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) для приема внутрь. SGLT2 - основной транспортный белок, участвующий в обратном захвате глюкозы в проксимальных почечных канальцах и ее активном переносе из просвета канальца в кровь против градиента концентрации. Ипраглифлозин обладает в 254 раза большей избирательной ингибирующей активностью в отношении SGLT2 в сравнении с SGLT1 (концентрация полумаксимального ингибирования (ИК₅₀) ипраглифлозина в отношении SGLT2 и SGLT1 составляет 7.38 и 1880 нмоль/л, соответственно).

Путем выраженного ингибирования SGLT2, экспрессируемого в проксимальном канальце нефрона почки, ипраглифлозин снижает реабсорбцию глюкозы в почечных канальцах и уменьшает почечный порог глюкозы (ППГ), что приводит к повышению экскреции глюкозы с мочой (ЭГМ) и инсулиннезависимому снижению повышенной концентрации глюкозы в плазме крови. Количество выделяемой почками глюкозы зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Повышение ЭГМ при ингибировании SGLT2 также приводит к умеренному осмодиурезу и диуретическому эффекту, что способствует снижению систолического и диастолического АД. В исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа было показано, что повышение ЭГМ приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела.

Фармакодинамика

При определении ЭГМ в исследованиях фазы I было показано, что при приеме клинически значимых доз ипраглифлозина у здоровых добровольцев среднее увеличение ЭГМ в течение 24 ч было сходным и составило приблизительно 39 г и 49 г для дозы 50 мг и от 39 г до 56 г и от 35 г до 48 г для дозы 100 мг при однократном и многократном приеме соответственно.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа влияние ипраглифлозина на суточную ЭГМ было более выраженным. Через 14 дней приема в группе ипраглифлозина отмечалось заметное увеличение средней суточной ЭГМ относительно исходного уровня (на 81 г для дозы 50 мг и на 90 г для дозы 100 мг) в сравнении с группой плацебо (5 г).

Повышение ЭГМ приводило к снижению концентрации глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) и после приема пищи, а также концентрации инсулина в сыворотке крови натощак.

Клиническая эффективность

В клинических исследованиях было показано статистически значимое снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c), ГПН и массы тела при применении ипраглифлозина в монотерапии, а также в комбинации с метформином, пиоглитазоном, производными сульфонилмочевины (СМ), ингибитором дипептидиллпептидазы-4 (ДПП-4), инсулином (± ингибитор ДПП-4), метформином с ситаглиптином, ингибитором α-глюкозидаз (α-ГИ), натеглинидом, аналогом глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) (±СМ). У пациентов, не достигших целей лечения при использовании ипраглифлозина в дозе 50 мг, при увеличении дозы до 100 мг отмечалось дальнейшее снижение уровня HbA_1c, ГПН и массы тела.

Сахарный диабет 2 типа для улучшения гликемического контроля в качестве:

• монотерапии в случае неэффективности диетотерапии и физической нагрузки;
• в комбинации с другими гипогликемическими препаратами, включая метформин, пиоглитазон, производные сульфонилмочевины, ингибиторы ДПП-4, инсулин (± ингибитор ДПП-4), метформин с ситаглиптином, ингибиторы α-глюкозидазы (α-ГИ), натеглинид, аналоги ГПП-1 (в т.ч. в комбинации с производными сульфонилмочевины), при отсутствии адекватного гликемического контроля.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата;
• тяжелый кетоацидоз, диабетическая кома или прекома;
• тяжелые инфекционные заболевания, периоперативный период, серьезные операции и травмы;
• тяжелое нарушение функции почек (СКФ <30 мл/мин/1.73 м²), терминальная стадия почечной недостаточности или пациенты, находящиеся на диализе, вследствие возможного снижения гипогликемического эффекта;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• дети в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения у этой категории пациентов не установлена).

Препарат Суглат рекомендуется принимать 1 раз/сут независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

Начальная доза для взрослого пациента составляет 50 мг 1 раз/сут. При необходимости возможно увеличение дозы до 100 мг (2 таблетки по 50 мг).

При одновременном применении с препаратами инсулина или препаратами, усиливающими секрецию инсулина (такими как производные сульфонилмочевины) для снижения риска гипогликемии следует снизить дозу инсулина или препаратов, стимулирующих его секрецию (таких как производные сульфонилмочевины).

Пациентам пожилого возраста (≥65 лет) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Препарат Суглат не следует применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе, т.к. ожидается, что данный препарат не будет эффективен в этих популяциях.

Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.
Клинические данные применения препарата Суглат у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Эффективность и безопасность применения препарата Суглат у детей младше 18 лет не изучалась.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы препарат Суглат следует принять сразу же после того как пациент вспомнил об этом; однако не следует принимать двойную дозу препарата в один и тот же день.

Краткий профиль безопасности

Оценка безопасности ипраглифлозина проведена на основании 18 исследований lIb, III и IV фазы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, из них 12 плацебо-контролируемых исследований. В пяти исследованиях ипраглифлозин применялся в качестве монотерапии, в двенадцати - в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами (метформином, пиоглитазоном, препаратами сульфонилмочевины, ингибиторами ДПП-4, натеглинидом, аналогами ГПП-1, инсулином, α-ГИ). Также было проведено одно исследование у пациентов с нарушением функции почек.

Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях, как гипогликемия, поллакиурия (или полиурия), инфекции половых органов, инфекции мочевыводящих путей, головокружение, боль в спине, экзема, сыпь, запор и жажда.

Профиль безопасности у пациентов, принимавших ипраглифлозин в дозе 100 мг, был такой же, как и при приеме ипраглифлозина в дозе 50 мг.

Нежелательные реакции представлены в виде таблицы на основании объединенного анализа 12 плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 12, 16 или 24 недели, где 1209 пациентов получали ипраглифлозин в дозе 50 мг, а 796 пациентов - плацебо, и классифицированы в соответствии с системно-органными классами (СОК) и частотой. Определение частоты основано на случаях нежелательных реакций у пациентов, получавших ипраглифлозин, возникших во время лечения.

Частота нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

^# Случаи в клинических исследованиях не наблюдались. Только пострегистрационное наблюдение.
^а Включает отек век, отек губ и лица (отмечались только в период пострегистрационного наблюдения).
^b Особенно при использовании в сочетании с инсулином.
^с Наличие кетоновых тел в моче (кетоацидоз и кетоновые тела в моче наблюдались только в период пострегистрационного наблюдения).
^d Включает головокружение и постуральное головокружение.
^е Включает пиелонефрит.
^f Включает анафилактический шок.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от типа гипогликемической терапии. При применении ипраглифлозина в виде монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами (за исключением инсулина) частота гипогликемии была сходной с плацебо (2.3% и 1.7% соответственно). Большинство случаев гипогликемии зарегистрировано в исследованиях комбинации ипраглифлозина с инсулином или препаратами, стимулирующими его секрецию (такими как СМ). Однако большинство случаев гипогликемии были легкими, редко - средней тяжести. О случаях тяжелой гипогликемии при приеме ипраглифлозина не сообщалось.

Увеличение дозы ипраглифлозина и продолжительности лечения не влияло на частоту гипогликемии.

Поллакиурия или полиурия

Частота учащенного мочеиспускания (поллакиурии или полиурии) на ипраглифлозине была больше (6.0%), чем на плацебо (2.0%). Большинство случаев были легкими, редко - умеренной интенсивности. О тяжелых случаях не сообщалось. Увеличение дозы и продолжительности лечения не влияло на частоту поллакиурии или полиурии.

Нежелательные реакции, связанные с уменьшением ОЦК

Частота развития нежелательных реакций, связанных с уменьшением ОЦК (в большинстве случаев в виде жажды и головокружения) при применении ипраглифлозина была несколько выше (4.9%), чем на плацебо (1.8%). Большинство случаев были легкими, реже - средней тяжести; о тяжелых случаях не сообщалось. Увеличение дозы и продолжительности лечения не влияло на частоту нежелательных реакций, связанных с уменьшением ОЦК.

Инфекция мочевыводящих путей (ИМП)

Частота ИМП при приеме ипраглифлозина такая же, как на плацебо. Наиболее часто сообщалось о случаях инфекции мочевыводящих путей и цистита. Большинство ИМП были легкими, реже - средней тяжести. О тяжелых ИМП не сообщалось. Увеличение дозы и продолжительности лечения не влияло на частоту ИМП.

Инфекция половых органов

Частота инфекций половых органов при приеме ипраглифлозина была выше (2.4%), чем на плацебо (0.6%). Наиболее часто сообщалось о случаях вульвовагинального кандидоза и генитального зуда. Большинство инфекций были слабо выраженными; в редких случаях - средней степени тяжести; о тяжелых случаях не сообщалось. Увеличение дозы и продолжительности лечения не влияло на частоту грибковых инфекцией половых органов.

Запор

Случаи запора при приеме ипраглифлозина отмечались у 3.1% пациентов в сравнении с 1.5% в группе плацебо. Все случаи были легкими. Увеличение дозы и продолжительности лечения не влияло на частоту запора.

Нарушение функции почек

Ипраглифлозин не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе, т.к., вероятно, у данной категории пациентов препарат будет неэффективен. Во время лечения ипраглифлозином возможно ухудшение функции почек. При применении ипраглифлозина может наблюдаться повышение концентрации креатинина и мочевины в крови, а также снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Перед началом лечения ипраглифлозином необходимо оценить функцию почек, а также периодически контролировать ее в процессе лечения.

Применение у пациентов с риском развития нежелательных реакций, связанных с уменьшением ОЦК

Механизм действия ипраглифлозина приводит к тому, что увеличение ЭГМ может индуцировать осмотический диурез и диуретический эффект, что может привести к уменьшению ОЦК и снижению АД. Рекомендована адекватная гидратация и мониторинг ОЦК (например, физикальное обследование, измерение АД, лабораторные анализы, включающие показатели функции почек, электролитный состав).

Кетоацидоз

При появлении симптомов кетоацидоза, таких как тошнота и рвота, потеря аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, повышенная утомляемость, нарушение дыхания, нарушение сознания или другие симптомы, необходимо рассмотреть вопрос о проведении лабораторных анализов (включая определение кетоновых тел в крови и моче). При диагностировании диабетического кетоацидоза лечение ипраглифлозином следует прекратить и начать адекватную поддерживающую терапию для нормализации состояния пациента.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

У пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение физиологических функций, а также выше риск дегидратации, поэтому лечение ипраглифлозином у данной категории пациентов следует проводить под тщательным наблюдением.

Инфекции половых органов

Во время лечения ипраглифлозином могут развиваться генитальные инфекции половых органов (например, вульвовагинальный кандидоз, генитальный зуд и другие сопутствующие генитальные инфекции). Поэтому следует проводить тщательное обследование пациентов на предмет признаков и симптомов инфекций половых органов. При появлении признаков и симптомов грибковых инфекций половых органов необходимо проведение соответствующей терапии.

Ампутация нижней конечности

В долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGLT2 отмечалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (прежде всего пальцев стопы). Неизвестно, является ли этот эффект специфическим для всего фармакологического класса. Важно консультировать всех пациентов с сахарным диабетом по стандартному профилактическому уходу за ступнями.

Гипогликемия

Применение гипогликемических препаратов может вызвать гипогликемию. В клинических исследованиях частота гипогликемии у пациентов, принимавших ипраглифлозин как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами (за исключением инсулина, см. раздел "Побочное действие"), была такой же, как при приеме плацебо. Для снижения риска возникновения гипогликемии при применении ипраглифлозина в комбинации с инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина (например, препаратами сульфонилмочевины), необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы инсулина или препаратов, стимулирующих секрецию инсулина.

Инфекция мочевыводящих путей

Во время лечения ипраглифлозином могут развиваться инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит. Следует проводить тщательное обследование пациентов для выявления возможных признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и, при необходимости, проводить соответствующее лечение.

Хроническая сердечная недостаточность

Опыт применения ипраглифлозина при хронической сердечной недостаточности (ХСН) I- II функционального класса (по классификации NYHA) ограничен; опыт применения при ХСН III-IV функционального класса по NYHA отсутствует.

Лабораторное исследование мочи

В связи с механизмом действия у пациентов, принимающих ипраглифлозин, будут положительными результаты анализа на наличие глюкозы в моче.

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения ипраглифлозина у детей младше 18 лет не изучалась.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о негативном влиянии ипраглифлозина на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Ожидается, что ипраглифлозин не будет оказывать влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами, или данное влияние будет минимальным.

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития гипогликемии, особенно при применении ипраглифлозина в комбинации с инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина (например, производными сульфонилмочевины), а также повышенном риске развития нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК, например, головокружения и артериальной гипотензии.

Фармакодинамическое взаимодействие

Влияние других лекарственных средств на ипраглифлозин

Совместное применение с лекарственными средствами, снижающими уровень глюкозы, не влияло на эффект ипраглифлозина в отношении ЭГМ у здоровых людей. Однократные дозы пиоглитазона или ситаглиптина не влияли на ЭГМ, индуцированную многократным приемом ипраглифлозина; многократный прием пиоглитазона, глимепирида или ситаглиптина не влиял на ЭГМ, индуцированную однократным приемом ипраглифлозина. Добавление многократного приема ипраглифлозина к многократному приему метформина приводило к увеличению ЭГМ.

Влияние ипраглифлозина на другие лекарственные средства

Влияние ипраглифлозина на изменения электролитного состава и объема мочи, вызванные применением "петлевого" диуретика фуросемида, было незначительным непродолжительным.

Ипраглифлозин может усиливать эффекты диуретиков, а также увеличивать риски, связанные с их применением, например, риск дегидратации и артериальной гипотензии. Применение инсулина и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина (например, производных сульфонилмочевины) может быть причиной развития гипогликемии. В связи с этим для снижения риска развития гипогликемии при одновременном применении ипраглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение дозы инсулина и препаратов, стимулирующих его секрецию.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние других лекарственных средств на ипраглифлозин

Ипраглифлозин метаболизируется преимущественно путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с помощью фермента UGT2B7 и в меньшей степени с участием ферментов UGT2B4, UGT1A8 и UGT1A9. В исследованиях in vitro было показано, что ипраглифлозин является субстратом эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (P-GP), но не белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) или белка множественной лекарственной устойчивости 2 (MRP2). Ипраглифлозин не является субстратом переносчиков веществ внутрь клетки, таких как ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1 и ОСТ2.
Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами или индукторами UGT не проводились. Предполагалось, что совместное применение ингибиторов UGT приведет к увеличению экспозиции ипраглифлозина, однако это не рассматривается как проблема безопасности, поскольку суточные дозы до 300 мг хорошо переносились пациентами. Индукторы UGT могут уменьшать эффекты ипраглифлозина. Таким образом, если ипраглифлозин применяется совместно с индукторами UGT, необходимо контролировать клиническую эффективность, и при необходимости рассмотреть вопрос о повышении дозы ипраглифлозина с 50 мг до 100 мг.

Клинические исследования межлекарственного взаимодействия с ингибиторами Pgp не проводились. Однако учитывая высокую биодоступность ипраглифлозина (90/2%), маловероятно, что ингибирование Pgp будет клинически значимо влиять на абсорбцию препарата.

При одновременном применении ипраглифлозина с другими гипогликемическими препаратами, такими как метформин, ситаглиптин, пиоглитазон, глимепирид, миглитол или митиглинид, клинически значимые изменения фармакокинетики ипраглифлозина отсутствовали.

Препараты, повышающие pH желудка, не влияют на биодоступность ипраглифлозина, т.к. его растворимость не зависит от pH.

Влияние ипраглифлозина на другие лекарственные средства

В исследованиях in vitro ипраглифлозин не проявлял какой-либо значимой ингибирующей активности в отношении изоферментов цитохрома Р450 (CYP) 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4, и 4А11, а также значимых индуцирующих эффектов в отношении CYP1A2 и CYP3A4. Ипраглифлозин не показывал какой-либо значимой ингибирующей активности в отношении ферментов UGT, включая UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7.

Ингибирующего влияния ипраглифлозина на активность эффлюксных переносчиков Pgp, BCRP, MRP2 или на транспорт, опосредованный белком множественной резистентности и выведения токсинов 1 (МАТЕ1) и 2-К (МАТЕ2-К), не наблюдалось. Ингибирующих эффектов ипраглифлозина в отношении переносчиков веществ внутрь клетки, таких как ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1 и ОСТ2, не выявлено.

Исследования лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев не выявили влияние многократного применения ипраглифлозина на фармакокинетику однократных доз глимепирида (субстрат CYP2C9), пиоглитазона (субстрат CYP2C8), ситаглиптина и митиглинида. Прием ипраглифлозина 300 мг 1 раз/сут усиливал эффект метформина (AUC) в 1.18 раза, что клинически не значимо.

Таким образом, считается, что ипраглифлозин не будет вступать в лекарственное взаимодействие с другими препаратами, являющимися субстратами для вышеупомянутых ферментов CYP, UGT и переносчиков.