Фармакотерапевтическая группа. Препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин. АКФ (ангиотензин-конвертирующего фермента) ингибиторы в комбинации с диуретиками. Рамиприл в комбинации с диуретиками. Код АТХ С09ВА05
Фармакокинетика.
Рамиприл.
Всасывание. После перорального применения рамиприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация рамиприла в плазме достигается в течение одного часа, степень абсорбции составляет минимум 56%, и наличие пищи в желудочно-кишечном тракте не оказывает на это значительного влияния. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального применения 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45%. Максимальная концентрация рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, в плазме достигается в течение 2-4 часов после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается приблизительно через 4 дня лечения.
Распределение. Связывание рамиприла с белками плазмы составляет примерно 73%, для рамиприлата около 56%.
Метаболизм. Рамиприл практически полностью метаболизируется до рамиприлата, превращается в дикетопиперазиновый сложный эфир рамиприла и дикетопиперазиновую кислоту, глюкорониды рамиприла и рамиприлата.
Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови является многофазным. Ввиду мощного накопительного связывания с ангиотензинконвертирующим ферментом (АКФ) и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения рамиприла после многократного приема доз 5–10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13–17 ч и является более длительным при применении низких доз (1,25–2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщающей. После перорального приема однократной дозы рамиприла ни рамиприл, ни его метаболит не выявлены в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект проявляется при многократном приеме.
Гидрохлоротиазид.
Всасывание. После перорального приема в желудочно-кишечном тракте всасывается около 70% гидрохлоротиазида. Максимальная концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови достигается в течение 1,5–5 ч.
Распределение. Для гидрохлоротиазида связывание с белками плазмы крови составляет 40%.
Метаболизм. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в очень незначительном количестве.
Выведение. Гидрохлоротиазид выделяется почками практически полностью (>95%) в неизмененном виде. 50–70% однократной дозы выводится в течение 24 ч.
Рамиприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет на их биодоступность. Фиксированные комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида можно рассматривать как биоэквивалентную к аналогичным дозировкам рамиприла и гидрохлоротиазида по отдельности.
Фармакодинамика.
Таблетки обладают антигипертензивным и диуретическим эффектом. Рамиприл и гидрохлортиазид применяют по отдельности и в комбинации в антигипертензивной терапии. Антигипертензивное действие обоих веществ дополняет друг друга, а потери калия, вызванные гидрохлортиазидом, снижаются рамиприлом.
Механизм действия.
Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензин-конвертирую- щий фермент, кининаза II). В плазме и тканях данный фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее средство ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов.
Поскольку ангиотензин II также стимулирует выброс альдостерона, рамиприлат приводит к снижению секреции альдостерона. Средний ответ на монотерапию ингибитором АКФ у пациентов негроидной расы (афро-карибских) с артериальной гипертензией (обычно это категория гипертензивного населения с низким уровнем ренина), был ниже, чем у других пациентов.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Ингибирует реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальном канальце. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением мочеобразования (вследствие осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Вероятные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объема внеклеточной жидкости и плазмы, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакций на норадреналин и ангиотензин II.
Фармакодинамический эффект.
Рамиприл. Применение рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Как правило, значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации не происходит. У пациентов с артериальной гипертензией назначение рамиприла приводит к снижению артериального давления, как в горизонтальном, так и вертикальном положении, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.
Гидрохлоротиазид. Относительно гидрохлоротиазида, то начало диуретического эффекта наступает приблизительно через 2 часа и длится в течение 6–12 часов, а максимальный эффект наступает через 4 часа.
Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. В клинических исследованиях, применение этой комбинации привело к более значительному снижению артериального давления, чем применение каждого из действующих веществ отдельно. Вероятно, путем блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида способствует обратимой потере калия, связанной с этими диуретиками. Комбинирование ингибитора АКФ с тиазидным диуретиком оказывает синергический эффект, а также снижает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением одного диуретика.
Показания к применению. Эссенциальная гипертензия, которая не поддается адекватному контролю при монотерапии рамиприлом или гидрохлортиазидом.
Способ применения и дозы.
Для приёма внутрь. Препарат рекомендуется принимать ежедневно, в одно и то же время, обычно по утрам. Таблетки можно принимать перед, после или во время приема пищи, так как прием пищи не влияет на его биодоступность. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая жидкостью. Её нельзя разжевывать или раздавливать.
Особые указания.
Пациенты с сильно активированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой подвергаются риску резкого снижения артериального давления и ухудшения функции почек в результате воздействия ингибирования АПФ, особенно когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик принимаются впервые, или при первом увеличении дозировки.
Необходимо учитывать вероятность значительной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и обеспечить медицинский контроль, включая мониторинг артериального давления, например, у следующих пациентов:
- пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии
- пациентов с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью
- пациентов с гемодинамически значимым затруднением левожелудочкового оттока и притока (например, стеноз аортального или митрального клапана)
- пациентов с односторонним стенозом почечных артерий второй функционирующей почки
- пациентов с имеющимся или развивающимся дефицитом жидкости или соли (включая пациентов, принимающих диуретики)
- пациентов с циррозом печени и/или асцитом
- пациентов, перенесших серьезные операции или анестезию препаратами, вызывающими гипотензию.
Передозировка.
Симптомы: избыточная периферическаяю вазодилатация (с выраженной гипотензией и шоком), брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность, нарушение сердечного ритма, нарушение сознания, вплоть до комы, церебральные судороги, парезы и паралитическая кишечная непроходимость.
У пациентов с гиперплазией предстательной железы передозировка гидрохлоротиазидом может вызвать острую задержку мочи.
Лечение: пациенты должны находиться под тщательным наблюдением и лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Предлагаемые мероприятия включают первичную детоксификацию (промывание желудка, введение абсорбентов) и меры по восстановлению гемодинамической стабильности, включая прием альфа-1-адренергических агонистов или прием ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из общего кровотока гемодиализом.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения.
2 года
Не применять по истечении срока годности
