Состав: действующее вещество: репаглинид;
1 таблетка содержит: таблетка 1 мг – репаглинида 1 мг; другие составляющие : целлюлоза микрокристаллическая (E 460), кальция гидрофосфат, крахмал кукурузный, калия полакрилин, повидон К25, глицерин 85 %, магния стеарат, меглюмин, полоксамер 188, оксид железа желтый (Е 1;
таблетка 2 мг – репаглинида 2 мг; другие составляющие : целлюлоза микрокристаллическая (E 460), кальция гидрофосфат, крахмал кукурузный, калия полакрилин, повидон К25, глицерин 85 %, магния стеарат, меглюмин, полоксамер 188, оксид железа красный (Е 2 )
Лекарственная форма: Таблетки.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 1 мг: желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, одна сторона маркирована символом компании Ново Нордиск;
таблетки по 2 мг: коричневато-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, одна сторона маркирована символом компании Ново Нордиск.
Фармакотерапевтическая группа
Антидиабетические препараты. Другие гипогликемизирующие препараты, за исключением инсулинов. Код АТХ А10В Х02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Механизм действия . Репаглинид – быстродействующий пероральный стимулятор секреции инсулина. Репаглинид быстро снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина поджелудочной железой, причем эффект препарата зависит от количества функционирующих b-клеток в островках железы.
Репаглинид закрывает АТФ-зависимые калиевые каналы в мембране b-клеток специальным белком, отличным от других стимуляторов секреции инсулина. Это приводит к деполяризации b-клеток и приводит к открытию кальциевых каналов, что увеличивает вход в клетку ионов кальция, стимулирующих секрецию инсулина.
Эффекты, связанные с фармакодинамикой препарата . У больных сахарным диабетом 2 типа повышение концентрации инсулина в крови происходит в течение 30 минут после приема внутрь репаглинида. Это снижает уровень глюкозы в крови в течение всего периода усвоения принимаемой пищи. Повышенный уровень инсулина сохраняется только во время пищевой нагрузки. Концентрация репаглинида в плазме крови быстро снижается, его низкий уровень отмечается у больных сахарным диабетом 2 типа в течение 4 часов после его приема.
Клиническая эффективность и безопасность. После приема от 0,5 до 4 мг репаглинида больными сахарным диабетом 2 типа было показано дозозависимое снижение уровня глюкозы. На основании результатов клинических исследований рекомендуется принимать репаглинид при основных приемах пищи (препрандиальный прием). Препарат обычно следует принимать за 15 минут до еды, однако время приема может варьировать от приема непосредственно перед едой до 30 минут перед едой. В одном эпидемиологическом исследовании было предсказано увеличение риска острого коронарного синдрома у пациентов, принимавших репаглинид, по сравнению с пациентами, принимавшими препараты сульфонилмочевины (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Фармакокинетика.
Абсорбция.Репаглинид быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, что приводит к быстрому повышению концентрации препарата в плазме крови. Пик концентрации в плазме крови наступает через 1 час после приема. После достижения пика концентрация препарата в плазме быстро снижается. Фармакокинетика репаглинида характеризуется абсолютной средней биодоступностью 63% (коэффициент вариации 11%). Прием репаглинида непосредственно перед едой, за 15 минут или 30 минут до еды или натощак, существенно не влияет на его фармакокинетику. В ходе клинических исследований была отмечена высокая (60%) вариабельность концентрации репаглинида в плазме крови разных больных; у одного и того же больного ее уровень колеблется от низкого до умеренного (35%). Поскольку подбор дозы репаглинида основывается на клинической реакции больного.
Распределение . Фармакокинетика репаглинида характеризуется низким объемом распределения – 30 л (что соответствует распределению во внутриклеточной жидкости), репаглинид легко связывается (более 98%) с белками плазмы крови человека.
Элиминация . Репаглинид быстро элиминируется из крови в течение 4-6 часов. Время полувыведения составляет около 1 часа. Репаглинид почти полностью метаболизируется. Его метаболиты не оказывают клинически значимого сахароснижающего эффекта.
Репаглиниды и его метаболиты выделяются в основном с желчью. Небольшая фракция (менее 8%) введенной дозы обнаружена в моче посредством метаболитов. Менее 1% принятой дозы обнаружено в кале.
Особые группы пациентов
Воздействие репаглинида увеличивается у больных с печеночной недостаточностью и у больных сахарным диабетом 2 типа пожилого возраста. AUC (средняя погрешность) после однократного приема дозы 2 мг (4 мг для пациентов с печеночной недостаточностью) составляла 31,4 нг/мл/час (28,3) у здоровых добровольцев, 304,9 нг/мл/час (228,0 ) у больных с печеночной недостаточностью и 117,9 нг/мл/ч (83,8) у больных сахарным диабетом 2 типа пожилого возраста.
После 5 дней лечения репаглинидом (2 мг 3 раза в сутки) у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20-39 мл/мин) результаты показали статистически значимое двукратное увеличение экспозиции (AUC) и периода полувыведения (t½) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Дети. Данные отсутствуют.
Данные по доклинической безопасности.
Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторяющихся доз, генотоксичности и канцерогенного воздействия, не выявили никакой опасности для человека.
В опытах на животных было показано, что репаглинид не оказывает тератогенного действия. Эмбриотоксичность, пороки развития конечностей были обнаружены у плодов и новорожденных крысенок, рожденных крысами, которым на последней стадии беременности и в период лактации вводили высокие дозы препарата. Репаглинид был обнаружен в молоке экспериментальных животных.
Показания
Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый сахарный диабет), когда с помощью диеты, снижения массы тела и физических нагрузок не удается достичь удовлетворительного контроля за уровнем глюкозы в крови. Применение репаглинида в комбинации с метформином также показано больным сахарным диабетом 2 типа, у которых не удается достичь удовлетворительного контроля за гликемией приемом метформина отдельно.
Лечение следует начинать как дополнение к диете или физическим нагрузкам, чтобы уменьшить предопределенный приемами пищи уровень глюкозы в крови.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к репаглиниду или к компонентам препарата НовоНорм ® .
- Сахарный диабет 1 типа (инсулинозависимый сахарный диабет), С-пептид-отрицательный диабет.
- Диабетический кетоацидоз с наличием или отсутствием коматозного состояния.
- Период беременности или кормление грудью.
- Тяжелые нарушения функции печени.
- Совместимое применение с гемфиброзилом (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Как известно, ряд препаратов может оказывать влияние на метаболизм репаглинида. Возможность такого взаимодействия должен учитывать врач при назначении препарата.
По данным in vitro , в метаболизме репаглинида в основном участвуют ферменты CYP2C8 и CYРЗА4. Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что важнейшим ферментом метаболизма репаглинида является CYP2C8, тогда как CYРЗА4 играет незначительную роль. Однако блокировка CYP2C8 приводит к повышению относительного вклада CYРЗА4. Соответственно, метаболизм и клиренс репаглинида могут изменяться при применении препаратов, ингибирующих активность или индуцирующих синтез ферментов семейства цитохромов Р450. Особую осторожность следует проявлять при применении репаглинида одновременно с ингибиторами CYP2C8 и CYРЗА4. По данным in vitro, репаглинид активно поступает в клетки печени с участием белка, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В1 – organic anion transporting protein). Препараты, ингибирующие ОАТР1В1 (например, циклоспорин), могут также потенциально повышать в плазме крови концентрацию репаглинида. Препараты, которые могут усугублять и/или пролонгировать гипогликемический эффект репаглинида. Гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, циклоспорин, деферасирокс, клопидогрель, другие противодиабетические средства, ингибиторы моноаминоксидазы, неселективные бета-адреноблокаторы.
После одновременного приема 2 раза в сутки 600 мг гемфиброзила (ингибитора CYP2C8 и ОАТР1В1) и репаглинида (однократная доза 0,25 мг) значение площади под кривой «концентрация репаглинида – время» (AUC) у здоровых добровольцев увеличилось у 8 его максимальная концентрация (C max ) в крови – в 2,4 раза. Продолжительность его полувыведения (t½) из крови увеличилась от 1,3 до 3,7 часа, что может усиливать и пролонгировать сахароснижающее действие репаглинида. При применении гемфиброзила концентрация репаглинида в плазме крови в течение 7 ч увеличилась в 28,6 раза. Одновременное применение гемфиброзила и репаглинида противопоказано (см. «Противопоказания»).
Между фенофибратом и репаглинидом лекарственного взаимодействия не обнаружено.
После одновременного приема 2 раза в сутки по 160 мг триметоприма (слабого ингибитора CYP2C8) и репаглинида (однократная доза 0,25 мг) значение площади под кривой «концентрация репаглинида – время» (AUC) увеличилось в 1,6 раза, его C max в 1,4 раза, а t½ – в 1,2 раза; при этом статистически достоверного влияния на уровень глюкозы в крови не выявлено. Прием субтерапевтических доз репаглинида не вызвал фармакодинамического эффекта. Поскольку безопасность этой комбинации не была установлена для репаглинида в дозе выше 0,25 мг и триметоприма в дозе 320 мг, одновременный прием этих препаратов следует проводить с осторожностью. При необходимости лечения комбинацией этих препаратов следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клиническое состояние больного.
Рифампицин,мощный индуктор CYРЗА4 и CYP2C8, действует как индуктор и ингибитор метаболизма репаглинида. Прием в течение 7 суток рифампицина в дозе 600 мг с добавлением на седьмой день репаглинида (однократная доза 4 мг) привел к снижению значения площади под кривой «концентрация репаглинида – время» (AUC) на 50% (результат комбинированной индукции и ингибирования). Если репаглинид принимали через 24 ч после приема последней дозы рифампицина, значение площади под кривой «концентрация репаглинида – время» (AUC) уменьшилось на 80% (результат индукции). При одновременном лечении рифампицином и репаглинидом необходимо подобрать дозу последнего, которая должна основываться на данных тщательного мониторинга концентрации глюкозы в крови в следующие сроки: в начале приема рифампицина (острое ингибирование), через несколько дней приема рифампицина (комбинированная индукция и ингибирование) после прекращения приема рифампицина (только индукция) и через 2 недели после прекращения приема рифампицина, когда пройдет его индуктивный эффект. Не исключено, что другие индукторы, такие как, например, фенитоин, карбамазетин, фенобарбитал, обычный зверобой, могут иметь схожий эффект.
Влияние кетоконазола (мощный конкурентный ингибитор CYРЗА4) на фармакокинетику репаглинида исследовалось у здоровых добровольцев. Прием кетоконазола 2 раза в сутки по 200 мг одновременно с репаглинидом (однократная доза 4 мг) увеличивает значение площади под кривой «концентрация репаглинида – время» (AUC) и C max в 1,2 раза; при этом профиль концентрации глюкозы изменяется менее чем на 8%.
Совместное применение 100 мг итраконазола (ингибитор CYРЗА4) также было исследовано с участием здоровых добровольцев. Было показано, что значение площади под кривой «концентрация репаглинида – время» (AUC) увеличилось в 1,4 раза. Существенных изменений уровня глюкозы в крови у обследованных отмечено не было.
При одновременном применении 250 мг кларитромицина (ингибитор CYP3A4) и репаглинида у здоровых добровольцев значение площади под кривой «концентрация репаглинида – время» (AUC) увеличивалось в 1,4 раза, C max – в 1,7 раза. При этом значение площади под кривой «концентрация инсулина в сыворотке крови – время» (AUC) увеличилось в 1,5 раза (C max – в 1,6 раза). Механизм этого взаимодействия пока не выяснен.
Исследование с участием здоровых добровольцев, принимавших репаглинид (однократная доза 0,25 мг), показало, что циклоспорин (повторные дозы по 100 мг), являющийся ингибитором CYP3A4 и ОАТР1В1, в 1,8 раза повышает максимальную концентрацию репагли. 5 раз увеличивает площадь под кривой (AUC). Поскольку безопасность комбинации не была установлена для репаглинида в дозе выше 0,25 мг, одновременного приема этих препаратов следует избегать. При необходимости лечения комбинацией этих препаратов следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клиническое состояние больного.
Одновременное назначение деферасирокса (умеренный ингибитор CYP2C8 и CYP3A4) в дозах из расчета 30 мг/кг массы тела в сутки в течение 4 дней и репаглинида (однократная доза 0,5 мг) у здоровых добровольцев привело к повышению продолжительности воздействия репаглинида. – время» – AUC) в 2,3 раза (90 % доверительный интервал [2,03-2,63]) и максимальной концентрации (C max) в 1,6 раза (90 % доверительный интервал [1,42-1,84]), что привело к незначительному (но статистически достоверному) снижению уровня глюкозы в крови. Поскольку взаимодействия этих препаратов при дозах для репаглинида выше 0,5 мг не было установлено, следует избегать их одновременного назначения. При необходимости лечения комбинацией этих препаратов следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клиническое состояние больного (см. раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение ингибитора CYP2C8 клопидогреля (доза насыщения 300 мг) увеличило значение площади под кривой «концентрация репаглинида – время» (AUC0-∞) в 5,1 раза, а продолжение применения (суточная доза 75 мг) увеличило значение площади под кривой. − время» (AUC0-∞) в 3,9 раза. Наблюдалось незначительное статистически значимое понижение уровня глюкозы в крови. Если репаглинид и клопидогрель применять одновременно, необходим тщательный мониторинг клинического состояния больного и мониторинг уровня глюкозы в крови (см. «Особенности применения»).
Адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.
Одновременный прием циметидина, нифедипина, эстрогена или симвастатина (субстраты CYP3A4) с репаглинидом не влияет на значение показателей его фармакокинетики.
Исследования взаимодействия лекарственных препаратов, проведенных с участием здоровых добровольцев, показали, что репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетику дигоксина, теофиллина и варфарина . Поэтому при применении этих средств одновременно с репаглинидом не следует проводить подбор дозы. Препараты, которые могут ослаблять гипогликемический эффект репаглинида.Пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, тиазиды, кортикостероиды, даназолы, тиреоидные гормоны и симпатомиметики. При назначении или отмене этих препаратов у больных, принимающих репаглинид, необходимо тщательно контролировать изменения уровня гликемии. При приеме репаглинида вместе с другими лекарственными средствами, как и репаглинид в основном выделяются с желчью, любые возможные взаимодействия должны быть рассмотрены.
Дети. Никаких исследований взаимодействия лекарственных средств с участием детей и подростков не проводилось.
Особенности применения
Репаглинид следует назначать при неудовлетворительном контроле за уровнем глюкозы в крови путем соблюдения диеты, физических нагрузок и снижения массы тела.
Если больной, у которого с помощью пероральных сахароснижающих препаратов достигнут стабильный контроль за гликемией, подвергается стрессу (лихорадка, травма, инфекционные заболевания или оперативные вмешательства), то у него возможны нарушения этого контроля. В таких случаях может возникнуть необходимость прекратить репаглинид и временно перейти на введение инсулина.
Гипогликемия. Репаглинид, подобно другим стимуляторам секреции инсулина, может вызвать развитие гипогликемии.
Комбинация с секретагогами инсулина. У многих больных с увеличением продолжительности приема пероральных сахароснижающих препаратов уменьшается их гипогликемический эффект. Это может быть связано с прогрессированием тяжести сахарного диабета или снижением реакции организма на препарат. Этот феномен называется вторичной недостаточностью, ее следует отличать от первичной недостаточности, при которой больной не реагирует на препарат, принятый впервые. Прежде чем поставить диагноз вторичной недостаточности, необходимо попытаться изменить дозу, а также проверить тщательность соблюдения больным рекомендаций по режиму питания и физическим нагрузкам.
Репаглинид действует через определенный связывающий участок с коротким воздействием на b-клетки. Применение репаглинида в случае вторичной недостаточности для секретагогов инсулина, не исследованных в клинических испытаниях.
Испытания, в которых бы исследовалась его комбинация с другими секретагогами инсулина не проводились.
Комбинированное лечение с нейтральным протамином Хагедорна (НПХ-инсулином) или тиазолидиндионами. Были проведены исследования по комбинированному лечению с НПХ-инсулином или тиазолидиндионами. Однако необходима оценка соотношения риск/польза для других видов комбинированного лечения.
Комбинированное лечение с метформином. При комбинированном лечении с метформином риск гипогликемии повышается.
Острый коронарный синдром. Лечение репаглинидом может быть ассоциировано с повышенным риском развития острого коронарного синдрома (например, инфаркта миокарда), смотрите в разделах «Побочные реакции», «Фармакодинамические свойства».
Комбинированное лечение. Пациентам, получающим препараты, влияющие на метаболизм репаглинида, лекарственное средство следует применять с осторожностью или вообще не принимать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если комбинированное лечение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клиническое состояние больного.
Особые группы больных.
Пациенты пожилого возраста . Клинические исследования с участием пациентов в возрасте от 75 лет не проводились.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не влияет на репаглинид. 8% дозы репаглинида выводится почками и общий клиренс репаглинида при почечной недостаточности снижается. Поскольку у больных сахарным диабетом, осложненным почечной недостаточностью, чувствительность к инсулину повышается, необходимо соблюдать осторожность при подборе дозы препарата.
Печеночная недостаточность . Клинические исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Ослабленные и истощенные больные . Подбор начальной и поддерживающих доз, а также титрование препарата ослабленным и истощенным больным следует проводить особенно тщательно, чтобы предотвратить развитие гипогликемии.
Больные, принимающие другие пероральные гипогликемизирующие препараты
Больных можно сразу перевести из других пероральных сахароснижающих препаратов на прием репаглинида. Однако точное соотношение между дозами репаглинида и других пероральных сахароснижающих препаратов не установлено. Максимальная рекомендуемая начальная доза для больных, переводимых на прием репаглинида, составляет 1 мг перед основными приемами пищи.
Если уровень глюкозы в крови недостаточно эффективно контролируется приемом метформина, тиазолидиндионов, к нему можно добавить репаглинид. В этом случае дозу метформина следует оставить без изменения и одновременно назначить репаглинид. Стартовая дозировка репаглинида составляет 0,5 мг. Титрование дозы производить в соответствии с концентрацией глюкозы в крови.
При
