Состав. Действующее вещество: кветиапин; 1 таблетка содержит 25 мг или 100 мг или 200 мг или 300 мг кветиапина (в форме кветиапина фумарата); другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят (тип А), повидон, кальция фосфат дигидрат двухосновный, магния стеарат; оболочка таблеток 25 мг: полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171), гидроксипропилметилцеллюлоза, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172); оболочка таблеток 100 мг: полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171), гидроксипропилметилцеллюлоза, железа оксид желтый (Е 172); оболочка таблеток 200 и 300 мг: полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), тальк.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Цветиапин. Код ATX N05A H04.
Фармакодинамика.
Кветиапин является производным дибензотиазепина, оказывающего нейролептическое действие. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с рядом рецепторов нейромедиаторов. Остается невыясненным, какой вклад в фармакологический эффект препарата приходится на N-дезалкилированный метаболит.
Кветиапин является аффинным к серотониновым рецепторам головного мозга 5НТ 2 и 5НТ 1 А ( in vitro Ki равно 288 и 557 нМ соответственно) и дофаминовым рецепторам D 1 и D 2 ( in vitro Ki равно 558 и 531 нМ соответственно). Считают, что это сочетание рецепторного антагонизма при относительной избирательности взаимодействия с рецепторами 5НТ 2 по сравнению с D 2 лежит в основе клинических антипсихотических свойств препарата, а также относительно низкой частоты развития экстрапирамидных симптомов. Кветиапин также проявляет высокую аффинность к рецепторам гистамина (Н 1 ( in vitroKi равно 10 нМ) и адренергическим рецепторам альфа 1 ( in vitro Ki равно 13 нМ) при более низкой аффинности к адренергическим рецепторам альфа 2 ( in vitro Ki равно 782 нМ). Кветиапин не связывается с холинергическими мускариновыми и бензодиазепиновыми рецепторами.
N-дезалкилкветиапин аналогично кветиапину проявляет аффинность к серотониновым рецепторам головного мозга 5НТ 2 и дофаминовым рецепторам D 1 и D 2 .
Кроме того, подобно кветиапину N-дезалкилкветиапин проявляет высокую аффинность к серотониновым рецепторам 5НТ 1 и гистаминергическим и адренергическим рецепторам альфа 1 при более низкой аффинности к адренергическим рецепторам альфа 2 .
Фармакокинетика.
В клинически значимом диапазоне доз фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина линейна. Кинетика кветиапина у мужчин и женщин, у курящих и некурящих не отличается.
Всасывание . Кветиапин при пероральном применении хорошо всасывается в пищеварительном тракте. При исследовании с препаратом с радиоактивными изотопами показано, что примерно 73% выделяется с мочой и 21% - с калом в течение одной недели. Биодоступность кветиапина практически не меняется при приеме препарата с пищей, при этом значение С max и AUC увеличиваются на 25% и 15% соответственно. Максимум содержания препарата в плазме крови достигается через 2 ч после перорального применения. Молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапина в равновесном состоянии составляет 35% от такого кветиапина.
Распределение . Объем распределения кветиапина составляет 10±4 л/кг, связывание с белками плазмы крови – 83%.
Элиминация и метаболизм . Период полувыведения кветиапина – около 6-7 часов при многократном приеме препарата в клинически рекомендуемых дозах. Этот показатель для N-дезалкилкветиапина составляет примерно 12 часов. В среднем молярная доля свободного кветиапина и его активного метаболита, выделяемого с мочой, составляет менее 5%.
Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, при этом на долю начального соединения в моче и кале через неделю после приема меченого кветиапина приходится менее 5% от поступившей дозы. С учетом интенсивной метаболизации кветиапина в печени следует ожидать, что у лиц с нарушением функции печени содержание препарата в плазме крови будет выше, поэтому может потребоваться корректировка дозы.
Основные реакции метаболизации кветиапина заключаются в окислении боковой алкильной цепи, гидроксилировании дибензотиазепинового кольца, сульфоксилировании и конъюгации (фаза 2). Основными метаболитами кветиапина в плазме крови человека являются продукты окисления и сульфоокисления, ни один из которых не обладает фармакологической активностью.
Основным ферментом системы цитохрома Р450, отвечающего за метаболизацию кветиапина, является Р450 ЗА4. Образование N-дезалкилпроизводного и элиминация кветиапина осуществляются, главным образом, под действием этого фермента.
В опытах in vitro показано, что кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N-дезалкил-кветиапин) являются слабыми ингибиторами ферментов системы цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Однако такое ингибирование in vitro отмечается только в концентрациях, в 5-50 раз превышающих концентрации в организме человека при приеме препарата в дозах 300-800 мг/сут.
Показания.
1. Лечение шизофрении.
2. Лечение маниакальных эпизодов, ассоциирующихся с биполярными расстройствами.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к компонентам, входящим в состав препарата.
Одновременный прием ингибиторов цитохрома Р450, таких как ингибиторы HIV-протеаз, азолмисных противогрибковых препаратов, эритромицина, кларитромицина и нефазодона.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия.
С учетом того, что кветиапин влияет на ЦНС, его следует с осторожностью применять в сочетании с другими препаратами, действующими на ЦНС.
Кветиапин потенцирует эффекты алкоголя, поэтому при лечении кветиапином следует избегать употребления алкоголя.
Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 является ферментом, главным образом отвечающим за метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев сопутствующее применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP ЗА4) приводило к повышению AUC кветиапина в 5-8 раз. Таким образом, сопутствующее применение кветиапина с ингибиторами CYP ЗА4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.
Во время исследования многократного применения дозы для оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), сопутствующее применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемое по площади AUC) до уровня, составлявшего в среднем 13% от экспозиции при применении самого кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. В результате этого взаимодействия могут создаваться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии кветиапином.
Сопутствующее применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора микросомального фермента) приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 450%. Приступать к терапии кветиапином пациентам, получающим индуктор печеночного фермента, можно лишь в том случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина преобладает на рисках, связанных с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны быть постепенными. Если необходимо, его следует заменить неиндуктором (например, вальпроатом натрия) (см. раздел «Особенности применения»).
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при сопутствующем применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP ЗА4 и CYP 2D6).
Сопутствующее применение таких антипсихотиков как рисперидон или галоперидол не приводило к существенным изменениям в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.
При одновременном применении с циметидином фармакокинетика кветиапина не изменялась.
Фармакокинетика лития не изменялась при его одновременном применении с кветиапином.
В исследовании при сравнении комбинации лития с кветиапином и плацебо с кветиапином у взрослых пациентов, страдающих острой манией, повышения частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремор), сонливости и увеличения массы тела наблюдали в группе с добавлением лития по сравнению с группой.
В фармакокинетике натрия вальпроата и кветиапина не было отмечено клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших вальпроат натрия, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение количества случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, принимавшей оба препарата, по сравнению с группами, которые получали эти лекарственные средства отдельно.
Исследования взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.
У пациентов, применявших кветиапин, отмечались случаи ложных положительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.
Кветиапин может выступать как антагонист леводопы и агонист дофамина.
Кветиапин не индуцирует в печени ферментативные системы, участвующие в метаболизации антипирина.
Сочетанное применение кветиапина (150 мг 2 раза в сутки) и дивалпроекса (500 мг 2 раза в сутки) повышает максимальную концентрацию (С max ) общей вальпроевой кислоты в плазме крови на 11%. Эти изменения не являются клинически значимыми.
Кветиапин можно принимать независимо от еды или вместе с пищей.
Взаимодействие с фитопрепаратами не установлено.
Особенности применения.
Дети.
Кветиапин не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, свидетельствующих о его применении этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что, кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений выше у детей чем у взрослых (повышенный аппетит, рост уровня пролактина в сыворотке крови и экстрапирамидные симптомы), а также выявлено одно явление, ранее не наблюдалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов (повышение АД). Кроме того, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.
Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучалось в течение более 26 недель. Длительное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.
Во время клинических исследований с участием пациентов детского и подросткового возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной по сравнению с плацебо частотой экстрапирамидных симптомов у пациентов, которых лечили по поводу шизофрении и биполярной мании.
Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение.
Депрессия при биполярном расстройстве, ассоциированная с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, по состоянию пациентов следует тщательно наблюдать до появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения.
Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкого прекращения лечения кветиапином по причине известных факторов риска при заболевании, в отношении которого проводится лечение.
Другие психические заболевания, по которым назначается кветиапин, могут также ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами.
При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует проводить такие же меры предосторожности, которые соблюдаются при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами.
Пациенты, в анамнезе которых наблюдались события, связанные с суицидом или демонстрирующие значительный уровень суицидального мышления до начала терапии, имеют более высокий риск возникновения суицидных мыслей или попытки суицида и должны находиться под наблюдением во время лечения. Метаанализ клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск возникновения суицидального поведения у пациентов моложе 25 лет.
Тщательное наблюдение за пациентами и особенно теми, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при дальнейших изменениях дозы. Пациентов (и наблюдателей за пациентами) следует предупредить о необходимости мониторинга клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.
Метаболический риск. Учитывая изменения, которые наблюдались во время клинических исследований, относительно показателей массы тела, глюкозы крови (см. гипергликемия) и липидов существует вероятность ухудшения профиля метаболического риска у отдельных пациентов, при котором следует назначить соответствующее лечение.
Экстрапирамидные симптомы. В ходе исследований кветиапин ассоциировался с ростом частоты возникновения экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством и тяжелым депрессивным расстройством.
Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или вызывает дистресс беспокойством и потребностью двигаться, что нередко сопровождалось неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с более высокой вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, у которых развиваются такие симптомы, может повредить им.
Тардитивная дискинезия. При появлении признаков и симптомов тардитивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращении кветиапина. Симптомы тардитивной дискенезии могут ухудшаться, а также возникать после прекращения терапии.
Сонливость. Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация. В ходе клинических исследований лечения пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были преимущественно от легких до умеренных по интенсивности. Относительно пациентов с биполярной депрессией и пациентов с депрессивными эпизодами, у которых возникает сонливость, может потребоваться наблюдение в течение 2 недель после появления сонливости или до тех пор, пока исчезнут симптомы, или может потребоваться рассмотрение вопроса о прекращении лечения.
Ортостатическая гипотензия. Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением, подобно сонливости, обычно возникающих во время периода титрования дозы. Эти явления могут способствовать росту частоты случайных травм (падения), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует советовать соблюдать осторожность, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.
Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с известными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии. Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходимо снижение дозы или более продолжительное ее титрование.
Синдром апноэ во сне. Синдром апноэ сна был зарегистрирован у пациентов, принимавших кветиапин. У пациентов, получающих сопутствующие депрессанты центральной нервной системы и имеющие историю или находящиеся в опасности возникновения апноэ во время сна, таких как имеющие избыточный вес/ожирение или мужчины, кветиапин следует использовать с осторожностью.
Судороги. Во время клинических исследований не было разницы между частотой возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин и пациентов из группы плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с судорогами в анамнезе.
Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменение психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таком случае следует прекратить применение кветиапина и начать соответствующее лечение.
Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз.
Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5х10 9/л) нечасто наблюдалась в клинических исследованиях кветиапина. Сообщалось об агранулоцитозе (тяжелой нейтропении с инфекцией), редко среди пациентов, получавших кветиапин во время клинических испытаний, а также при применении в постмаркетинговый период (в том числе случаи с летальным исходом). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в пределах двух месяцев после начала терапии кветиапином. Явная связь с дозой не была установлена. В течение постмаркетингового периода нормализация лейкопении и/или нейтропении происходила после прекращения терапии кветиапином. Возможные факторы риска возникновения нейтропении – предыдущее существующее снижение лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами в анамнезе. Имели место случаи агранулоцитоза у пациентов без предварительно существующих факторов риска.
Рекомендуется прекратить лечение кветиапином при уровне нейтрофилов в крови <1,0х109 / л. Пациентов желательно контролировать появление признаков и симптомов инфекции и уровень нейтрофилов (пока они не превысят уровень <1,5х10 9 /л (см. раздел «Фармакодинамические свойства»)).
Антихолинергические (мускариновые) эффекты
Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет аффинность от умеренной до сильной до нескольких подтипов рецепторов мускарина. Кветиапин следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих препараты, также обладающие антихолинергическим эффектом.
Кветиапин следует использовать с осторожностью пациентам с задержкой мочи (также в анамнезе), клинически значимой гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью или родственным состоянием, с повышенным внутриглазным давлением или узкоугловой глаукомой.
Взаимодействие
См. См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Сопутствующее применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может помешать эффективности терапии кветиапином. Лечение кветиапином пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина превалирует от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы какие-либо изменения применения индуктора происходили постепенно. Если необходимо, следует заменить его на неиндуктор (например, натрия вальпроат).
Воздействие на массу тела. Во время лечения кветиапином сообщалось об увеличении массы тела, которую при применении антипсихотических препаратов следует контролировать и клинически корректировать.
Гипергликемия. Гипергликемия и/или развитие или обострение сахарного диабета иногда были связаны с кетоацидозом или запятой, которые редко сообщались, включая несколько случаев с летальным исходом. Были сообщения о нескольких случаях с предварительным увеличением массы тела, что может являться благоприятным фактором. Соответствующий клинический мониторинг желательно проводить согласно существующим инстр
