Фириалта таб. п/о 10мг N28

Механизм действия

Финеренон является нестероидным селективным антагонистом минералокортикоидных рецепторов (МР), которые активируются альдостероном и кортизолом и регулируют транскрипцию генов. Его связывание с МР приводит к образованию специфического комплекса рецептора с лигандом, который блокирует набор транскрипционных коактиваторов, участвующих в экспрессии провоспалительных и профиброзных медиаторов.

Фармакодинамические эффекты

В FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследованиях III фазы у взрослых пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и сахарным диабетом 2 типа (СД2), относительное снижение соотношения альбумина к креатинину в моче (ОАКр) с поправкой на плацебо у пациентов, рандомизированных для приема финеренона, составило 31% и 32% соответственно, на 4 месяце и ОАКр оставалось сниженным на протяжении обоих исследований.

В ARTS-DN, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании фазы IIb у взрослых пациентов с ХБП и СД2, относительное снижение ОАКр с поправкой на плацебо на 90-е сутки составило 25% и 38% у пациентов, получавших финеренон 10 мг и 20 мг 1 раз/сут соответственно.

Электрофизиология сердца

Специальное исследование QT у 57 здоровых участников показало, что финеренон не влияет на реполяризацию сердца. Не было никаких указаний на удлинение QT/QTc после воздействия однократных доз финеренона 20 мг (терапевтических) или 80 мг (сверхтерапевтических).

Клиническая эффективность и безопасность

Исследования FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD изучали влияние финеренона по сравнению с плацебо на почки и сердечно-сосудистую систему у взрослых пациентов с ХБП и СД2. Пациенты получали всю стандартную терапию, включая максимальную переносимую дозу ингибитора АПФ или блокатора рецепторов ангиотензина (БРА). Пациенты с диагностированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса и пациенты класса II-IV по NYHA были исключены по причине рекомендации класса 1A для терапии антагонистами минералокортикоидных рецепторов.

В исследование FIDELIO-DKD включались пациенты, которые имели стойкую альбуминурию (от > 30 мг/г до 5000 мг/г), рСКФ от 25 до 75 мл/мин/1.73 м² и концентрацию калия в сыворотке крови менее 4.8 ммоль/л при скрининге.

Первичной комбинированной конечной точкой в исследовании FIDELIO-DKD было время до развития почечной недостаточности (определяемой как длительный диализ или трансплантация почки, или устойчивое снижение рСКФ до < 15 мл/мин/1.73 м² в течение как минимум 4 недель), устойчивое снижение рСКФ на 40% или более по сравнению с исходным значением в течение не менее 4 недель или смерть вследствие заболевания почек. Ключевой вторичной комбинированной конечной точкой было время наступления смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности.

В общей сложности 5674 пациента были случайным образом распределены для приема финеренона (N = 2833) или плацебо (N = 2841) и включены в анализ. Медиана наблюдения составила 2.6 года. Дозу финеренона можно было регулировать от 10 мг до 20 мг 1 раз/сут в ходе исследования, главным образом на основе концентрации калия в сыворотке крови. На 24 месяце из пациентов, получавших финеренон, 67% получали 20 мг 1 раз/сут, 30% – 10 мг 1 раз/сут и у 3% был перерыв в лечении.

После окончания исследования жизненный статус был получен у 99.7% пациентов. Исследуемая популяция на 63% состояла из европеоидов, 25% монголоидов и 5% негроидов. Средний возраст при включении в исследование составлял 66 лет, 70% пациентов были мужского пола. На исходном уровне среднее значение рСКФ составило 44.3 мл/мин/1.73 м², при этом у 55% пациентов рСКФ < 45 мл/мин/1.73 м², медиана ОАКр составляла 852 мг/г, а средняя концентрация HbA1c составляла 7.7%, у 46% было атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, у 30% была ИБС, у 8% – сердечная недостаточность, а среднее АД составляло 138/76 мм рт.ст. Средняя продолжительность СД2 на исходном уровне составляла 16.6 года, диабетическая ретинопатия и диабетическая нейропатия в анамнезе были зарегистрированы у 47% и 26% пациентов соответственно. Исходно почти все пациенты принимали ингибиторы АПФ (34%) или БРА (66%), 97% пациентов принимали один или несколько противодиабетических препаратов (инсулин [64%], бигуаниды [44%], агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 [арГПП-1] [7%], ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа [иНГЛТ-2] [5%]). Другими лекарственными препаратами, которые чаще всего принимали в начале исследования, были статины (74%) и блокаторы кальциевых каналов (63%).

Статистически значимая разница в пользу финеренона была показана для первичной комбинированной конечной точки и ключевой вторичной комбинированной конечной точки (см. рисунок 1/ таблицу 1 ниже). Эффект лечения для первичных и ключевых вторичных конечных точек в целом был однородным для разных подгрупп, независимо от региона, рСКФ, ОАКр, систолического АД и HbA1c на исходном уровне.

В исследование FIGARO-DKD включались пациенты, которые имели стойкую альбуминурию с ОАКр от ≥ 30 мг/г до < 300 мг/г и рСКФ от 25 до 90 мл/мин/1.73 м² или с ОАКр ≥ 300 мг/г и рСКФ ≥ 60 мл/мин/1.73 м² при скрининге. Концентрация калия в сыворотке крови пациентов должна была быть ≤ 4.8 ммоль/л при скрининге.

Первичной комбинированной конечной точкой было время наступления смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности. Вторичной комбинированной конечной точкой было время до развития почечной недостаточности, устойчивое снижение рСКФ на 40% или более по сравнению с исходным значением в течение не менее 4 недель или смерть вследствие заболевания почек.

В общей сложности 7352 пациента были случайным образом распределены для приема финеренона (N = 3686) или плацебо (N = 3666) и включены в анализ. Медиана наблюдения составила 3.4 года. В ходе исследования дозу финеренона или плацебо можно было регулировать от 10 мг до 20 мг 1 раз/сут, главным образом на основе концентрации калия в сыворотке крови. На 24-м месяце из пациентов, получавших финеренон, 82% получали 20 мг 1 раз/сут, 15% – 10 мг 1 раз/сут и у 3% был перерыв в лечении.

После окончания исследования жизненный статус был получен у 99.8% пациентов. Исследуемая популяция на 72% состояла из европеоидов, 20% монголоидов и 4% негроидов. Средний возраст при включении в исследование составлял 64 года, 69% пациентов были мужского пола. На исходном уровне среднее значение рСКФ составило 67.8 мл/мин/1.73 м², при этом у 62% пациентов рСКФ ≥ 60 мл/мин/1.73 м², медиана ОАКр составляла 308 мг/г, а средняя концентрация HbA1c составляла 7.7%, у 45% пациентов было атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, у 8% – сердечная недостаточность в анамнезе, а среднее АД составляло 136/77 мм рт.ст. Средняя продолжительность СД2 на исходном уровне составляла 14.5 года, диабетическая ретинопатия и диабетическая нейропатия в анамнезе были зарегистрированы у 31% и 28% пациентов соответственно. Исходно почти все пациенты принимали иАПФ (43%) или БРА (57%), 98% пациентов принимали один или несколько противодиабетических препаратов (инсулин [54%], бигуаниды [69%], ар-ГПП-1 [7%], иНГЛТ-2 [8%]). Другими лекарственными препаратами, которые чаще всего принимали в начале исследования, были статины (71%).

Статистически значимая разница в пользу финеренона была показана для сердечно-сосудистой первичной комбинированной конечной точки (см. рисунок 2/таблицу 2 ниже). Эффект лечения для первичной конечной точки в целом был однородным для разных подгрупп, независимо от региона, рСКФ, ОАКр, систолического АД и HbA1c на исходном уровне.

В группе финеренона наблюдалась более низкая частота событий вторичной комбинированной точки в виде почечной недостаточности, устойчивого снижения рСКФ на 40% и более или смерти вследствие заболевания почек по сравнению с плацебо, однако это различие не достигло статистической значимости (см. таблицу 2 ниже). Эффект лечения для почечной вторичной комбинированной конечной точки был одинаковым во всех подгруппах рСКФ на исходном уровне, но для подгруппы пациентов с ОАКр < 300 мг/г ОР составило 1.16 (95% ДИ 0.91; 1.47), а для подгруппы пациентов с ОАКр ≥ 300 мг/г ОР составило 0.74 (95% ДИ 0.62; 0.90).

Дополнительные заданные вторичные точки "время до события" включены в таблицу 2.

Таблица 1. Анализ первичных и вторичных конечных точек (и их отдельных компонентов) в исследовании III фазы FIDELIO-DKD

* Лечение 10 мг или 20 мг 1 раз/сут в дополнение к максимально переносимым обозначенным дозам ингибиторов АПФ или БРА.

** p = статистически не значимо после поправки на множественность сравнений

ДИ: доверительный интервал

ОР: отношение рисков

пац.-лет: пациенто-лет

Рисунок 1. Время до развития почечной недостаточности, устойчивого снижения рСКФ ≥ 40% от исходного уровня или смерти вследствие заболевания почек в исследовании FIDELIO-DKD.

Таблица 2. Анализ первичных и вторичных конечных точек (и их отдельных компонентов) в исследовании III фазы FIGARO-DKD

* лечение 10 мг или 20 мг 1 раз/сут в дополнение к максимально переносимым обозначенным дозам ингибитора АПФ или БРА

** статистически не значимо после поправки на множественность сравнений

ДИ: доверительный интервал

ОР: отношение рисков

пац.-лет: пациенто-лет

Рисунок 2. Время до наступления смерти вследствие сердечно-сосудистого заболевания, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности в исследовании FIGARO-DKD.

Данные доклинической безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований по оценке фармакологической безопасности, токсичности при однократном введении дозы препарата, токсичности при повторном введении доз препарата, генотоксичности, фототоксичности, канцерогенного потенциала и влияния на репродуктивную функцию мужчин и женщин, не указывают на наличие особых факторов риска для человека.

Токсичность повторной дозы

У собак было обнаружено снижение массы и размера предстательной железы при несвязанном AUC примерно в 10-60 раз больше, чем у людей. Доза, свободная от токсинов, обеспечивает запас прочности около 2.

Канцерогенный потенциал

В 2-летних исследованиях канцерогенности финеренон не показал канцерогенного потенциала у самцов и самок крыс или самок мышей. У самцов мышей финеренон привел к увеличению клеток аденомы из лейдиговских клеток в дозе, представляющей 26-кратное значение AUC несвязанного препарата в организме человека. Доза, представляющая 17-кратное значение AUC несвязанного препарата, в организме человека не вызывает какие-либо опухоли. На основании известной чувствительности грызунов к развитию таких опухолей и основанного на фармакологии механизма при сверхтерапевтических дозах, а также адекватных границ безопасности, увеличение количества опухолей из лейдиговских клеток у самцов мышей не имеет клинической значимости.

Токсичное влияние на развитие плода

При исследовании эмбриофетотоксичности у крыс финеренон приводил к снижению массы плаценты и появлению признаков токсичности для плода, включая снижение массы плода и замедленной оссификации при токсической дозе для матери 10 мг/кг/сут, что соответствует значению AUC несвязанного препарата, в 19 раз превышающему значение AUC несвязанного препарата в организме человека. При дозе 30 мг/кг/сут частота висцеральных и скелетных изменений увеличивалась (небольшой отек, укороченная пуповина, слегка увеличенный родничок), у одного плода наблюдались сложные пороки развития, включая редкую деформацию (двойная дуга аорты) при значении AUC несвязанного препарата в 25 раз больше, чем в организме человека. Дозы без каких-либо результатов (низкая доза для крыс, высокая доза для кроликов) обеспечивали 10-13-кратный предел безопасности для значения AUC несвязанного препарата. Таким образом, данные на крысах не повышают опасения по поводу вреда для плода.

Когда крысы подвергались воздействию во время беременности и лактации в исследовании пред- и постнатального развития токсичности, наблюдались повышенная смертность детенышей и другие нежелательные реакции (меньшая масса детеныша, задержка разворачивания ушной раковины) при повышении AUC несвязанного препарата примерно в 4 раза по сравнению со значением AUC несвязанного препарата, ожидаемой у людей. Кроме того, потомство показало слегка повышенную двигательную активность, но никаких других нейроповеденческих изменений, начиная примерно со значения AUC несвязанного препарата, в 4 раза превышающего ожидаемое значение AUC несвязанного препарата у человека. Доза без каких-либо результатов обеспечивала границу безопасности около 2 для значения AUC несвязанного препарата. Повышенная двигательная активность у потомства может указывать на потенциальный риск для плода. Кроме того, на основании результатов исследования у детенышей нельзя исключить наличие риска для новорожденных/младенцев.

Женская фертильность

Финеренон вызывал снижение женской фертильности (снижение количества желтых тел и мест имплантации), а также признаки ранней эмбриональной токсичности (увеличение постимплантационной потери и снижение числа жизнеспособных плодов) приблизительно при 21-кратном превышении значения AUC несвязанного препарата у человека. Кроме того, было обнаружено снижение веса яичников при повышении AUC несвязанного препарата примерно в 17 раз по сравнению со значением AUC несвязанного препарата у человека. Не было обнаружено влияния на женскую фертильность и раннее эмбриональное развитие при значении AUC несвязанного препарата, в 10 раз превышающего значение AUC несвязанного препарата у человека. Следовательно, результаты, полученные на самках крыс, указывают на низкое клиническое значение влияния препарата на фертильность (см. раздел "Беременность и лактация").

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, овально-продолговатые, с маркировкой "10" на одной стороне и "FI" на другой стороне; на поперечном разрезе однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой розового цвета.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 cP, лактозы моногидрат - 45 мг, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: лак светло-розовый или альтернативно: железа оксид красный (E172), гипромеллоза 5 cP, тальк, титана диоксид.

14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Механизм действия

Финеренон является нестероидным селективным антагонистом минералокортикоидных рецепторов (МР), которые активируются альдостероном и кортизолом и регулируют транскрипцию генов. Его связывание с МР приводит к образованию специфического комплекса рецептора с лигандом, который блокирует набор транскрипционных коактиваторов, участвующих в экспрессии провоспалительных и профиброзных медиаторов.

Фармакодинамические эффекты

В FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследованиях III фазы у взрослых пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и сахарным диабетом 2 типа (СД2), относительное снижение соотношения альбумина к креатинину в моче (ОАКр) с поправкой на плацебо у пациентов, рандомизированных для приема финеренона, составило 31% и 32% соответственно, на 4 месяце и ОАКр оставалось сниженным на протяжении обоих исследований.

В ARTS-DN, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании фазы IIb у взрослых пациентов с ХБП и СД2, относительное снижение ОАКр с поправкой на плацебо на 90-е сутки составило 25% и 38% у пациентов, получавших финеренон 10 мг и 20 мг 1 раз/сут соответственно.

Электрофизиология сердца

Специальное исследование QT у 57 здоровых участников показало, что финеренон не влияет на реполяризацию сердца. Не было никаких указаний на удлинение QT/QTc после воздействия однократных доз финеренона 20 мг (терапевтических) или 80 мг (сверхтерапевтических).

Клиническая эффективность и безопасность

Исследования FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD изучали влияние финеренона по сравнению с плацебо на почки и сердечно-сосудистую систему у взрослых пациентов с ХБП и СД2. Пациенты получали всю стандартную терапию, включая максимальную переносимую дозу ингибитора АПФ или блокатора рецепторов ангиотензина (БРА). Пациенты с диагностированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса и пациенты класса II-IV по NYHA были исключены по причине рекомендации класса 1A для терапии антагонистами минералокортикоидных рецепторов.

В исследование FIDELIO-DKD включались пациенты, которые имели стойкую альбуминурию (от > 30 мг/г до 5000 мг/г), рСКФ от 25 до 75 мл/мин/1.73 м² и концентрацию калия в сыворотке крови менее 4.8 ммоль/л при скрининге.

Первичной комбинированной конечной точкой в исследовании FIDELIO-DKD было время до развития почечной недостаточности (определяемой как длительный диализ или трансплантация почки, или устойчивое снижение рСКФ до < 15 мл/мин/1.73 м² в течение как минимум 4 недель), устойчивое снижение рСКФ на 40% или более по сравнению с исходным значением в течение не менее 4 недель или смерть вследствие заболевания почек. Ключевой вторичной комбинированной конечной точкой было время наступления смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности.

В общей сложности 5674 пациента были случайным образом распределены для приема финеренона (N = 2833) или плацебо (N = 2841) и включены в анализ. Медиана наблюдения составила 2.6 года. Дозу финеренона можно было регулировать от 10 мг до 20 мг 1 раз/сут в ходе исследования, главным образом на основе концентрации калия в сыворотке крови. На 24 месяце из пациентов, получавших финеренон, 67% получали 20 мг 1 раз/сут, 30% – 10 мг 1 раз/сут и у 3% был перерыв в лечении.

После окончания исследования жизненный статус был получен у 99.7% пациентов. Исследуемая популяция на 63% состояла из европеоидов, 25% монголоидов и 5% негроидов. Средний возраст при включении в исследование составлял 66 лет, 70% пациентов были мужского пола. На исходном уровне среднее значение рСКФ составило 44.3 мл/мин/1.73 м², при этом у 55% пациентов рСКФ < 45 мл/мин/1.73 м², медиана ОАКр составляла 852 мг/г, а средняя концентрация HbA1c составляла 7.7%, у 46% было атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, у 30% была ИБС, у 8% – сердечная недостаточность, а среднее АД составляло 138/76 мм рт.ст. Средняя продолжительность СД2 на исходном уровне составляла 16.6 года, диабетическая ретинопатия и диабетическая нейропатия в анамнезе были зарегистрированы у 47% и 26% пациентов соответственно. Исходно почти все пациенты принимали ингибиторы АПФ (34%) или БРА (66%), 97% пациентов принимали один или несколько противодиабетических препаратов (инсулин [64%], бигуаниды [44%], агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 [арГПП-1] [7%], ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа [иНГЛТ-2] [5%]). Другими лекарственными препаратами, которые чаще всего принимали в начале исследования, были статины (74%) и блокаторы кальциевых каналов (63%).

Статистически значимая разница в пользу финеренона была показана для первичной комбинированной конечной точки и ключевой вторичной комбинированной конечной точки (см. рисунок 1/ таблицу 1 ниже). Эффект лечения для первичных и ключевых вторичных конечных точек в целом был однородным для разных подгрупп, независимо от региона, рСКФ, ОАКр, систолического АД и HbA1c на исходном уровне.

В исследование FIGARO-DKD включались пациенты, которые имели стойкую альбуминурию с ОАКр от ≥ 30 мг/г до < 300 мг/г и рСКФ от 25 до 90 мл/мин/1.73 м² или с ОАКр ≥ 300 мг/г и рСКФ ≥ 60 мл/мин/1.73 м² при скрининге. Концентрация калия в сыворотке крови пациентов должна была быть ≤ 4.8 ммоль/л при скрининге.

Первичной комбинированной конечной точкой было время наступления смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности. Вторичной комбинированной конечной точкой было время до развития почечной недостаточности, устойчивое снижение рСКФ на 40% или более по сравнению с исходным значением в течение не менее 4 недель или смерть вследствие заболевания почек.

В общей сложности 7352 пациента были случайным образом распределены для приема финеренона (N = 3686) или плацебо (N = 3666) и включены в анализ. Медиана наблюдения составила 3.4 года. В ходе исследования дозу финеренона или плацебо можно было регулировать от 10 мг до 20 мг 1 раз/сут, главным образом на основе концентрации калия в сыворотке крови. На 24-м месяце из пациентов, получавших финеренон, 82% получали 20 мг 1 раз/сут, 15% – 10 мг 1 раз/сут и у 3% был перерыв в лечении.

После окончания исследования жизненный статус был получен у 99.8% пациентов. Исследуемая популяция на 72% состояла из европеоидов, 20% монголоидов и 4% негроидов. Средний возраст при включении в исследование составлял 64 года, 69% пациентов были мужского пола. На исходном уровне среднее значение рСКФ составило 67.8 мл/мин/1.73 м², при этом у 62% пациентов рСКФ ≥ 60 мл/мин/1.73 м², медиана ОАКр составляла 308 мг/г, а средняя концентрация HbA1c составляла 7.7%, у 45% пациентов было атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, у 8% – сердечная недостаточность в анамнезе, а среднее АД составляло 136/77 мм рт.ст. Средняя продолжительность СД2 на исходном уровне составляла 14.5 года, диабетическая ретинопатия и диабетическая нейропатия в анамнезе были зарегистрированы у 31% и 28% пациентов соответственно. Исходно почти все пациенты принимали иАПФ (43%) или БРА (57%), 98% пациентов принимали один или несколько противодиабетических препаратов (инсулин [54%], бигуаниды [69%], ар-ГПП-1 [7%], иНГЛТ-2 [8%]). Другими лекарственными препаратами, которые чаще всего принимали в начале исследования, были статины (71%).

Статистически значимая разница в пользу финеренона была показана для сердечно-сосудистой первичной комбинированной конечной точки (см. рисунок 2/таблицу 2 ниже). Эффект лечения для первичной конечной точки в целом был однородным для разных подгрупп, независимо от региона, рСКФ, ОАКр, систолического АД и HbA1c на исходном уровне.

В группе финеренона наблюдалась более низкая частота событий вторичной комбинированной точки в виде почечной недостаточности, устойчивого снижения рСКФ на 40% и более или смерти вследствие заболевания почек по сравнению с плацебо, однако это различие не достигло статистической значимости (см. таблицу 2 ниже). Эффект лечения для почечной вторичной комбинированной конечной точки был одинаковым во всех подгруппах рСКФ на исходном уровне, но для подгруппы пациентов с ОАКр < 300 мг/г ОР составило 1.16 (95% ДИ 0.91; 1.47), а для подгруппы пациентов с ОАКр ≥ 300 мг/г ОР составило 0.74 (95% ДИ 0.62; 0.90).

Дополнительные заданные вторичные точки "время до события" включены в таблицу 2.

Таблица 1. Анализ первичных и вторичных конечных точек (и их отдельных компонентов) в исследовании III фазы FIDELIO-DKD

* Лечение 10 мг или 20 мг 1 раз/сут в дополнение к максимально переносимым обозначенным дозам ингибиторов АПФ или БРА.

** p = статистически не значимо после поправки на множественность сравнений

ДИ: доверительный интервал

ОР: отношение рисков

пац.-лет: пациенто-лет

Рисунок 1. Время до развития почечной недостаточности, устойчивого снижения рСКФ ≥ 40% от исходного уровня или смерти вследствие заболевания почек в исследовании FIDELIO-DKD.

Таблица 2. Анализ первичных и вторичных конечных точек (и их отдельных компонентов) в исследовании III фазы FIGARO-DKD

* лечение 10 мг или 20 мг 1 раз/сут в дополнение к максимально переносимым обозначенным дозам ингибитора АПФ или БРА

** статистически не значимо после поправки на множественность сравнений

ДИ: доверительный интервал

ОР: отношение рисков

пац.-лет: пациенто-лет

Рисунок 2. Время до наступления смерти вследствие сердечно-сосудистого заболевания, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности в исследовании FIGARO-DKD.

Данные доклинической безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований по оценке фармакологической безопасности, токсичности при однократном введении дозы препарата, токсичности при повторном введении доз препарата, генотоксичности, фототоксичности, канцерогенного потенциала и влияния на репродуктивную функцию мужчин и женщин, не указывают на наличие особых факторов риска для человека.

Токсичность повторной дозы

У собак было обнаружено снижение массы и размера предстательной железы при несвязанном AUC примерно в 10-60 раз больше, чем у людей. Доза, свободная от токсинов, обеспечивает запас прочности около 2.

Канцерогенный потенциал

В 2-летних исследованиях канцерогенности финеренон не показал канцерогенного потенциала у самцов и самок крыс или самок мышей. У самцов мышей финеренон привел к увеличению клеток аденомы из лейдиговских клеток в дозе, представляющей 26-кратное значение AUC несвязанного препарата в организме человека. Доза, представляющая 17-кратное значение AUC несвязанного препарата, в организме человека не вызывает какие-либо опухоли. На основании известной чувствительности грызунов к развитию таких опухолей и основанного на фармакологии механизма при сверхтерапевтических дозах, а также адекватных границ безопасности, увеличение количества опухолей из лейдиговских клеток у самцов мышей не имеет клинической значимости.

Токсичное влияние на развитие плода

При исследовании эмбриофетотоксичности у крыс финеренон приводил к снижению массы плаценты и появлению признаков токсичности для плода, включая снижение массы плода и замедленной оссификации при токсической дозе для матери 10 мг/кг/сут, что соответствует значению AUC несвязанного препарата, в 19 раз превышающему значение AUC несвязанного препарата в организме человека. При дозе 30 мг/кг/сут частота висцеральных и скелетных изменений увеличивалась (небольшой отек, укороченная пуповина, слегка увеличенный родничок), у одного плода наблюдались сложные пороки развития, включая редкую деформацию (двойная дуга аорты) при значении AUC несвязанного препарата в 25 раз больше, чем в организме человека. Дозы без каких-либо результатов (низкая доза для крыс, высокая доза для кроликов) обеспечивали 10-13-кратный предел безопасности для значения AUC несвязанного препарата. Таким образом, данные на крысах не повышают опасения по поводу вреда для плода.

Когда крысы подвергались воздействию во время беременности и лактации в исследовании пред- и постнатального развития токсичности, наблюдались повышенная смертность детенышей и другие нежелательные реакции (меньшая масса детеныша, задержка разворачивания ушной раковины) при повышении AUC несвязанного препарата примерно в 4 раза по сравнению со значением AUC несвязанного препарата, ожидаемой у людей. Кроме того, потомство показало слегка повышенную двигательную активность, но никаких других нейроповеденческих изменений, начиная примерно со значения AUC несвязанного препарата, в 4 раза превышающего ожидаемое значение AUC несвязанного препарата у человека. Доза без каких-либо результатов обеспечивала границу безопасности около 2 для значения AUC несвязанного препарата. Повышенная двигательная активность у потомства может указывать на потенциальный риск для плода. Кроме того, на основании результатов исследования у детенышей нельзя исключить наличие риска для новорожденных/младенцев.

Женская фертильность

Финеренон вызывал снижение женской фертильности (снижение количества желтых тел и мест имплантации), а также признаки ранней эмбриональной токсичности (увеличение постимплантационной потери и снижение числа жизнеспособных плодов) приблизительно при 21-кратном превышении значения AUC несвязанного препарата у человека. Кроме того, было обнаружено снижение веса яичников при повышении AUC несвязанного препарата примерно в 17 раз по сравнению со значением AUC несвязанного препарата у человека. Не было обнаружено влияния на женскую фертильность и раннее эмбриональное развитие при значении AUC несвязанного препарата, в 10 раз превышающего значение AUC несвязанного препарата у человека. Следовательно, результаты, полученные на самках крыс, указывают на низкое клиническое значение влияния препарата на фертильность (см. раздел "Беременность и лактация").

• лечение хронической болезни почек (с альбуминурией) у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

• повышенная чувствительность к финеренону или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• сопутствующее лечение мощными ингибиторами CYP3A4, в т.ч. итраконазолом, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кобицистатом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном;
• болезнь Аддисона.

Внутрь.

Таблетки можно принимать, запивая стаканом воды, вне зависимости от приема пищи.

Таблетки не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

Измельчение таблеток: если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Фириалта^® можно измельчить и смешать с водой или мягкой пищей, например, яблочным пюре, непосредственно перед пероральным применением.

Рекомендуемая целевая доза составляет 20 мг финеренона 1 раз/сут.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг финеренона 1 раз/сут.

Начало лечения

Необходимо измерить концентрацию калия в сыворотке крови и расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), чтобы определить, можно ли начинать лечение финереноном и с какой начальной дозы.

Лечение финереноном можно начинать, если концентрация калия в сыворотке крови ≤ 4.8 ммоль/л. Для информации о частоте мониторинга калия в сыворотке крови см. ниже "Продолжение лечения".

Если концентрация калия в сыворотке крови >4.8-5.0 ммоль/л, то можно рассмотреть вопрос о начале лечения финереноном с дополнительным мониторингом калия в сыворотке крови в течение первых 4 недель в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел "Особые указания").

Если концентрация калия в сыворотке крови >5.0 ммоль/л, то начинать лечение финереноном не следует (см. раздел "Особые указания").

Рекомендуемая начальная доза финеренона определяется на основании рСКФ и представлена в таблице 3.

Таблица 3. Начало лечения финереноном и рекомендуемая доза

Продолжение лечения

Необходимо повторно измерить концентрацию калия в сыворотке крови и рСКФ через 4 недели после начала или возобновления лечения финереноном или после увеличения дозы (см. таблицу 4, чтобы определить возможность продолжения лечения финереноном и коррекцию дозы).

После этого периодически и по мере необходимости необходимо повторно измерять концентрацию калия в сыворотке крови в зависимости от характеристик пациента и концентрации калия в сыворотке крови (для дополнительной информации см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Таблица 4. Продолжение лечения финереноном и коррекция дозы

* поддерживайте дозу 10 мг 1 раз/сут, если рСКФ снизилась более, чем на > 30% по сравнению с предыдущим измерением

Пропущенная доза

Пропущенную дозу следует принять, как только пациент заметит пропуск, но только в тот же день. Пациенту не следует принимать двойную дозу для восполнения пропущенной.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции почек

Начало лечения

У пациентов с рСКФ < 25 мл/мин/1.73 м² не следует начинать лечение финереноном, поскольку клинические данные ограничены (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Продолжение лечения

У пациентов с рСКФ ≥ 15 мл/мин/1.73 м² лечение финереноном может быть продолжено с коррекцией дозы в зависимости от концентрации калия в сыворотке крови. рСКФ следует измерить через 4 недели после начала лечения, чтобы определить, можно ли увеличить начальную дозу до рекомендуемой суточной дозы 20 мг (см. таблицу 2).

В связи с наличием ограниченных клинических данных лечение финереноном следует прекратить у пациентов, достигших стадии терминальной почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин/1.73 м²) (см. раздел "Особые указания".).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени не следует назначать финеренон. Нет доступных данных.

Пациентам с умеренным нарушением функции печени коррекция начальной дозы не требуется. Рассмотреть возможность дополнительного мониторинга калия в сыворотке крови и адаптировать мониторинг в соответствии с индивидуальными особенностями пациента.

Пациентам с легким нарушением функции печени коррекция начальной дозы не требуется.

Сопутствующее медикаментозное лечение

У пациентов, принимающих финеренон одновременно с умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A4, добавками калия, триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом, необходимо рассмотреть возможность дополнительного мониторинга калия в сыворотке крови и адаптировать мониторинг в соответствии с индивидуальными особенностями
пациента. Решение о лечении финереноном необходимо принять на основании информации, указанной в таблице 4.

Если пациентам необходимо принимать триметоприм или триметоприм/сульфаметоксазол, может потребоваться временное прекращение приема финеренона.

Масса тела

Коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Дети

Безопасность и эффективность финеренона при применении у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Наиболее частой нежелательной реакцией при лечении финереноном была гиперкалиемия (14.0%) (см. ниже "Описание некоторых нежелательных реакций. Гиперкалиемия").

Безопасность препарата Фириалта^® у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и диабетом 2 типа (СД2) оценивалась в двух опорных исследованиях III фазы FIDELIO-DKD (диабетическая болезнь почек) и FIGARO-DKD. В исследовании FIDELIO-DKD 2827 пациентов получали финеренон (10 или 20 мг 1 раз/сут) со средней продолжительностью лечения 2.2 года. В исследовании FIGARO-DKD 3683 пациента получали финеренон (10 или 20 мг 1 раз/сут) со средней продолжительностью лечения 2.9 года.

Наблюдавшиеся нежелательные реакции перечислены в таблице 5. Они классифицируются в соответствии с базой данных системно-органных классов MedDRA и по частоте.

Нежелательные реакции сгруппированы по частоте в порядке уменьшения степени тяжести. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100, но <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000, но <1/100), редко (от ≥ 1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 5. Нежелательные реакции

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперкалиемия

В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD случаи гиперкалиемии были зарегистрированы у 14.0% пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 6.9% пациентов, получавших плацебо. В группе финеренона в течение первого месяца лечения наблюдалось увеличение средней концентрации калия в сыворотке крови относительно исходного уровня на 0.17 ммоль/л по сравнению с плацебо, в дальнейшем средняя концентрация калия в сыворотке крови оставалась стабильной. У пациентов, получавших финеренон, большинство случаев гиперкалиемии имели степень от легкой до умеренной и разрешились. О серьезных случаях гиперкалиемии сообщалось чаще при применении финеренона (1.1%), чем при применении плацебо (0.42%). Концентрации калия в сыворотке крови > 5.5 ммоль/л и > 6.0 ммоль/л были зарегистрированы у 16.8% и 3.3% пациентов, получавших финеренон, и у 7.4% и 1.42% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Гиперкалиемия, приводившая к окончательному прекращению лечения у пациентов, получавших финеренон, отмечалась в 1.7% случаев по сравнению с 0.6% в группе плацебо. Частота госпитализации из-за гиперкалиемии в группе финеренона составила 0.9% по сравнению с 0.2% в группе плацебо.

Более подробные указания см. в разделах "Режим дозирования" и "Особые указания".

Артериальная гипотензия

В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD случаи артериальной гипотензии были зарегистрированы у 4.6% пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 3.0% пациентов, получавших плацебо. У 3 пациентов (< 0.1%) лечение финереноном было окончательно прекращено из-за артериальной гипотензии. Частота госпитализации из-за артериальной гипотензии была одинаковой у пациентов, получавших финеренон или плацебо (< 0.1%).

У пациентов, получавших финеренон, большинство случаев артериальной гипотензии были легкими или умеренными и разрешились. Среднее систолическое АД снизилось на 2-4 мм рт. ст., а среднее диастолическое АД снизилось на 1-2 мм рт. ст. к концу 1 месяца приема препарата, оставаясь после этого стабильным.

Гиперурикемия

В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD случаи гиперурикемии были зарегистрированы у 5.1% пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 3.9% пациентов, получавших плацебо. Все случаи были несерьезными и не приводили к окончательному прекращению лечения у пациентов, принимавших финеренон. Увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови относительно исходного уровня на 0.3 мг/дл наблюдалось в группе финеренона по сравнению с плацебо к 16 месяцу и со временем ослабевало. Не наблюдалось разницы между группой финеренона и группой плацебо в отношении частоты случаев подагры (3.0%).

Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)

В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD о снижении СКФ сообщалось у 5.3% пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 4.2% пациентов, получавших плацебо. Снижение СКФ, приведшее к окончательному прекращению приема препарата у пациентов, было одинаковым у пациентов, получавших финеренон или плацебо (0.2%). Частота госпитализации из-за снижения СКФ была одинаковой у пациентов, получавших финеренон или плацебо (< 0.1%). Большинство случаев снижения СКФ у пациентов, получавших финеренон, были легкими или умеренными и разрешались. У пациентов, получавших финеренон, наблюдалось начальное снижение рСКФ (в среднем на 2 мл/мин/1.73 м²), выраженность которого со временем ослабевала, по сравнению с плацебо. Было показано, что это снижение обратимо после прекращения лечения

Снижение гемоглобина

В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD применение финеренона сопровождалось скорректированным на плацебо абсолютным снижением средней концентрации гемоглобина на 0.15 г/дл и среднего гематокрита на 0.5% после 4 месяцев лечения. Частота возникновения анемии была сопоставима у пациентов, получавших финеренон (6.5%), и пациентов, получавших плацебо (6.1%). Частота серьезных проявлений анемии была низкой и у пациентов, получавших финеренон, и у пациентов, получавших плацебо (0.5%). Изменения гемоглобина и гематокрита были преходящими и достигли сопоставимых значений с теми, которые наблюдались в группе, получавшей плацебо, примерно через 24-32 месяца.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия наблюдалась у пациентов, получавших финеренон (см. раздел "Побочное действие").

Некоторые пациенты имеют более высокий риск развития гиперкалиемии.

Факторы риска включают низкую рСКФ, повышенную концентрацию калия в сыворотке крови и предшествующие эпизоды гиперкалиемии. Необходимо рассмотреть возможность более частого наблюдения за такими пациентами.

Начало и продолжение лечения (см. раздел "Режим дозирования")

Если концентрация калия в сыворотке крови > 5.0 ммоль/л, то не следует начинать лечение финереноном.

Если концентрация калия в сыворотке крови > 4.8-5.0 ммоль/л, то можно рассмотреть вопрос о начале лечения финереноном с дополнительным мониторингом калия в сыворотке крови в течение первых 4 недель в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и концентрации калия в сыворотке крови.

Необходимо приостановить лечение пациентов финереноном, если концентрация калия в сыворотке крови > 5.5 ммоль/л. Необходимо следовать национальным рекомендациям по лечению гиперкалиемии.

Возможно повторно начать прием финеренона в дозе 10 мг 1 раз/сут, если концентрация калия в сыворотке крови ≤ 5.0 ммоль/л.

Наблюдение

Необходимо повторно измерить концентрацию калия в сыворотке крови и рСКФ у всех пациентов через 4 недели после начала лечения, возобновления лечения или увеличения дозы финеренона. После этого периодически и по мере необходимости требуется измерять концентрацию калия в сыворотке крови в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел "Режим дозирования").

Сопутствующее лечение

Риск гиперкалиемии также может увеличиваться при сопутствующем приеме лекарственных препаратов, которые могут повышать концентрацию калия в сыворотке крови (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Финеренон не следует назначать одновременно с:

• калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном);
• другими антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМР, например, эплереноном, эзаксереноном, спиронолактоном, канреноном).

Финеренон необходимо применять с осторожностью, а также требуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови при одновременном приеме с:

• добавками калия;
• триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом. Может потребоваться временное прекращение приема финеренона.

Нарушение функции почек

Риск гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. При необходимости следует проводить постоянный мониторинг функции почек в соответствии со стандартной практикой (см. раздел "Режим дозирования").

Начало лечения

Не следует начинать лечение финереноном у пациентов с рСКФ < 25 мл/мин/1,73 м², поскольку количество клинических данных ограничено (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакокинетика").

Продолжение лечения

В связи с наличием ограниченных клинических данных лечение финереноном следует прекратить у пациентов, достигших стадии терминальной почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин/1.73 м²).

Нарушение функции печени

Не следует применять финеренон у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Применение лекарственного препарата этими пациентами не изучалось, но у них ожидается значительное увеличение воздействия финеренона.

Применение финеренона у пациентов с умеренным нарушением функции печени может потребовать дополнительного наблюдения из-за увеличения воздействия финеренона. Необходимо рассмотреть возможность дополнительного мониторинга калия в сыворотке крови и адаптировать мониторинг в соответствии с индивидуальными особенностями пациента.

Сердечная недостаточность

Пациенты с диагностированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса и функциональным классом II-IV по классификации NYHA были исключены из клинических исследований III фазы (см. раздел "Фармакологическое действие").

Сопутствующее употребление веществ, влияющих на действие финеренона

Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4

Необходимо контролировать концентрацию калия в сыворотке крови при одновременном применении финеренона с умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A4 (см. разделы "Режим дозирования" и "Лекарственное взаимодействие").

Мощные и умеренные индукторы CYP3A4

Не следует принимать финеренон совместно с мощными или умеренными индукторами CYP3A4 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Грейпфрут

Не следует употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок во время лечения финереноном (см. разделы "Режим дозирования" и "Лекарственное взаимодействие").

Эмбриофетотоксичность

Финеренон не следует применять во время беременности, если не было тщательной оценки пользы для матери и риска для плода. Если женщина забеременела во время приема финеренона, ее следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам детородного возраста во время лечения необходимо рекомендовать использовать эффективную контрацепцию.
Необходимо дать рекомендацию женщинам не кормить грудью во время лечения финереноном.

Сведения о вспомогательных веществах

Препарат Фириалта^® содержит лактозы моногидрат

Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Препарат Фириалта^® содержит натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, что позволяет говорить об отсутствии в ней натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Фириалта^® не оказывает влияния на способность к вождению и работе с механизмами.

Исследование взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Финеренон выводится практически исключительно за счет окислительного метаболизма, опосредованного цитохромом P450 (CYP) (в основном CYP3A4 [90%] с небольшим вкладом CYP2C8 [10%]).

Противопоказания для одновременного приема

Мощные ингибиторы CYP3A4

Одновременный прием препарата Фириалта^® с итраконазолом, кларитромицином и другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кобицистатом, телитромицином или нефазодоном) противопоказан (см. раздел "Противопоказания"), поскольку ожидается заметное увеличение воздействия финеренона.

Одновременное применение не рекомендуется

Мощные и умеренные индукторы CYP3A4

Не следует принимать препарат Фириалта^® совместно с рифампицином и другими мощными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, препаратами зверобоя) или эфавирензом и другими умеренными индукторами CYP3A4. Ожидается, что эти индукторы CYP3A4 заметно снижают концентрацию финеренона в плазме крови и приводят к снижению терапевтического эффекта (см. раздел "Особые указания").

Определенные лекарственные препараты, повышающие концентрацию калия в сыворотке крови

Не следует принимать препарат Фириалта^® одновременно с калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном) и другими АМР (например, эплереноном, эзаксереноном, спиронолактоном, канреноном). Ожидается, что данные лекарственные препараты увеличивают риск развития гиперкалиемии (см. раздел "Особые указания").

Грейпфрут

Не следует употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок во время лечения финереноном, поскольку ожидается, что он повышает концентрации финеренона в плазме крови за счет ингибирования CYP3A4 (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Одновременное применение с осторожностью

Умеренные ингибиторы CYP3A4

В клиническом исследовании одновременный прием эритромицина (500 мг 3 раза/сут) приводил к увеличению средней AUC финеренона в 3.5 раза и C_max в 1.9 раза. В другом клиническом исследовании верапамил (таблетка с контролируемым высвобождением 240 мг 1 раз/сут) приводил к увеличению средней AUC финеренона в 2.7 раза и C_max в 2.2 раза.

Концентрация калия в сыворотке крови может повышаться, поэтому рекомендуется осуществлять контроль, особенно во время начала приема или изменения дозы финеренона или ингибитора CYP3A4 (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Слабые ингибиторы CYP3A4

Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование показало, что флувоксамин (100 мг 2 раза/сут) увеличивает AUC финеренона (в 1.6 раза) и C_max (в 1.4 раза).

Концентрация калия в сыворотке крови может повышаться, поэтому рекомендуется осуществлять контроль, особенно во время начала приема или изменения дозы финеренона или ингибитора CYP3A4 (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Определенные лекарственные препараты, повышающие концентрацию калия в сыворотке крови (см. раздел "Особые указания")

Ожидается, что сопутствующий прием препарата Фириалта^® с добавками калия и триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом повысит риск гиперкалиемии. Требуется мониторинг калия в сыворотке крови.

Может потребоваться временное прекращение приема препарата Фириалта^® во время лечения триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом.

Антигипертензивные лекарственные препараты

Риск развития артериальной гипотензии возрастает при одновременном применении некоторых других антигипертензивных лекарственных препаратов. У таких пациентов рекомендуется контролировать АД.

Препарат отпускают по рецепту.