Состав: действующее вещество: вальпроат натрия; 1 таблетка содержит вальпроат натрия; другие составляющие: повидон (К 90), кальция силикат, тальк, магния стеарат; Оболочка: метакрилатный сополимер (тип А), тальк, опаспри белый типа К1-7000 (содержит титана диоксид (Е 171) и гидроксипропилцеллюлозу), диэтилфталат, целлюлозы ацетатфталат.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой, кишечнорастворимые.
Основные физико-химические свойства: белого цвета, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические препараты. Код АТТ: N03A G01.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Вальпроат натрия является противоэпилептическим средством, не содержащим азота и оказывает противосудорожное действие при различных видах судорог. Действие препарата, скорее всего, связано с увеличением ГАМК-эргической активности головного мозга. Активной формой вальпроата натрия, применяемой внутривенно или перорально, является вальпроевая кислота.
Клиническая эффективность и безопасность. Хотя никаких рандомизированных двойных слепых исследований не проводилось, опубликованные результаты проспективных и ретроспективных открытых исследований демонстрируют, что внутривенный вальпроат эффективно устраняет эпилептический статус у пациентов, у которых предыдущая традиционная терапия такими препаратами, как бензодиазепины и фенитоин, оказалась неэффективной. Согласно данным опубликованных клинических исследований, удовлетворительный эффект был достигнут при применении болюсной дозы 15 мг/кг у взрослых и 20 мг/кг у детей при введении в течение не более 10 минут с последующим введением в дозе 1 мг/кг/час, если необходимо.
Фармакокинетика.
Всасывание. После приема внутрь биодоступность вальпроевой кислоты в крови близка к 100% независимо от применяемой лекарственной формы.
Деление. Проникновение через плацентарный барьер (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Вальпроат пересекает плацентарный барьер как у животных, так и людей.
Связывание с белками, преимущественно с альбуминами, является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л несвязанная фракция, как правило, составляет 5–15%. У пациентов с почечной недостаточностью существует тенденция к увеличению доли несвязанной фракции из-за снижения уровней альбумина, а следовательно, и количества имеющихся мест связывания.
Максимальная концентрация в плазме крови при применении натощак достигается в среднем через 1 час после приема оральных форм (пероральный раствор и сироп), через 3–4 часа после применения кишечнорастворимых форм и через 5–7 часов после применения формы с пролонгированным высвобождением. Эти временные интервалы могут увеличиваться на 2-4 часа, если препарат принимать во время еды. При длительном лечении требуется примерно два дня для того, чтобы достичь стабильных концентраций в плазме крови при применении препарата Депакин Энтерик.
Вальпроевая кислота проникает в спинномозговую жидкость, центральную нервную систему и плаценту, где ее концентрации достигают примерно одной десятой от общей концентрации в крови.
Метаболизм. Вальпроевая кислота в значительной степени метаболизируется в печени (путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета- и омега-окисления). Есть более 10 известных метаболитов, некоторые из которых продемонстрировали противосудорожные свойства во время исследований на животных. Основным путем метаболизма вальпроата является глюкуронирование (~40%), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Имеет место энтерогепатическая циркуляция.
Вывод. Препарат выводится преимущественно почками: 70% – в форме глюкуронида и ±7% – в виде неизмененной вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Период полувыведения у недоношенных новорожденных значительно увеличивается, достигая 30-70 часов, в зависимости от степени недоношенности, в то время как он составляет 20-30 часов у доношенных новорожденных и младенцев в течение первого месяца жизни и постепенно достигая показателей, характерных для детей и взрослых, которые находятся в диапазоне 8-22 часов, со средним показателем 12 часов.
Связь между фармакокинетикой/фармакодинамикой . Вальпроат натрия не вызывает индукции ферментов, содержащихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, поэтому не ускоряет собственный распад или распад других веществ, таких как эстрогены/прогестагены и антагонисты витамина К.
Взаимодействие с эстрогенсодержащими препаратами. Одновременное применение препарата с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенными гормональными контрацептивами, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Показания.
Как монотерапия:
- первичной генерализованной эпилепсии: клонико-тонических приступов (больших эпилептических приступов) с миоклоническими судорогами или без них, абсансов (малых эпилептических приступов), миоклонических приступов, комбинированных тонико-клонических приступов и абсансов;
- доброкачественной парциальной эпилепсии, в частности, роландической эпилепсии.
Как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами при:
- вторичной генерализованной эпилепсии;
- простых или сложных парциальных эпилептических приступах.
Если монотерапия не является достаточно эффективной, показано комбинированное применение препарата Депакин Энтерик 300 с другим противосудорожным препаратом.
Противопоказания.
Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Женщины репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из других компонентов лекарственного средства в анамнезе.
Острый гепатит.
Хронический гепатит.
Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.
Печеночная порфирия.
Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующим митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, и детям до 2 лет, у которых подозревается наличие расстройства поли, пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе.
Недостаточность ферментов цикла мочевины.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Вальпроат противопоказан:
во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны для лечения эпилепсии;
женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности.
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективную контрацепцию при лечении.
Для женщин, которые планируют забеременеть, необходимо приложить все усилия, чтобы заменить вальпроат приемлемым альтернативным средством лечения до зачатия ребенка.
Способ применения и дозы.
Рекомендованная средняя суточная доза натрия вальпроата составляет 20-30 мг/кг для детей и взрослых. Суточные дозы свыше 35 мг/кг для детей и 30 мг/кг для взрослых очень редко необходимы при монотерапии препаратом.
Терапевтический эффект, как правило, наблюдается, когда концентрация препарата в плазме крови достигает 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л).
Дозу следует снизить, если концентрации препарата в плазме крови превышают 200 мг/л (1388 ммоль/л). Уровень препарата в плазме крови рекомендуется определять при применении дозы 50 мг/кг/сут или выше.
Образцы крови для определения концентрации вальпроевой кислоты желательно принимать утром перед приемом первой дозы препарата.
Передозировка.
Могут наблюдаться различные клинические проявления, от умеренной симптоматики (сонливость, седация и т.п.) до тяжелого отравления с комой, гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания и метаболическим ацидозом, артериальной гипотензией и сосудистым коллапсом/шок.
Неотложная помощь в стационаре должна включать: в случае необходимости – промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжелых случаях при необходимости следует проводить экстраренальное очищение крови.
У детей при умеренной передозировке наиболее часто наблюдается такой симптом, как сонливость.
Однако симптомы могут быть разными, и сообщалось о случаях судорог на фоне очень высоких уровней препарата в плазме крови. Были описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.
В общем, прогноз такой передозировки благоприятный. Однако известно несколько случаев с летальным исходом.
Содержание натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке.
Уровни препарата в плазме или сыворотке крови не обязательно коррелируют с признаками отравления.
Лечение передозировки в условиях стационара должно быть симптоматическим: промывание желудка может быть полезно в пределах 10–12 часов после перорального приема препарата; необходим мониторинг сердечно-сосудистой и дыхательной функций.
При массивной передозировке успешно использовались заместительное переливание крови и гемодиализ, но следует учитывать, что диализу подвергается только свободная фракция препарата, которая составляет примерно 10% от его общего содержания.
В некоторых случаях успешно применялся налоксон.
После преодоления острой фазы отравления следует восстановить лечение вальпроатом в минимальной эффективной дозе во избежание риска развития эпилептического статуса.
Побочные эффекты.
Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).
Врожденные, родственные и генетические расстройства . Врожденные пороки развития и нарушения развития нервной системы.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: анемия, частая тромбоцитопения. Нечасто: панцитопения, лейкопения. Редко: аплазия костного мозга, в том числе подлинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.
Метаболические и алиментарные нарушения. Часто гипонатриемия. Увеличение массы тела. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, то массу тела необходимо тщательно контролировать. Редко: гипераммониемия. Сообщалось об единичных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов по оценке функции печени, особенно на фоне политерапии. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не необходимо. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования.
Срок годности: 3 года.
Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25 °С.
