Действующие вещества. Донепезил
Форма выпуска. Таблетки.
Состав на 1 таблетку. Действующее вещество: донепезила гидрохлорид 5,00 мг, в форме донепезила гидрохлорида моногидрата 5,21 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 96,00 мг, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (L-HPC B1) 24,00 мг, магния стеарат 1,00 мг, пленочная оболочка Опадрай Y-1-7000 белый (гипромеллоза 1,875 мг (62,50 %), титана диоксид 0,9375 мг (31,25 %), макрогол 400 0,1875 мг (6,25 %) 3,00 мг.
Фармакотерапевтическая группа: холинэстеразы ингибитор
Фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамический эффект
Донепезил - селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, которая является основным преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. In vitro донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу - фермент, который находится в основном вне центральной нервной системы.
Однократный прием 5 мг или 10 мг в равновесном состоянии сопровождается угнетением активности холинэстеразы (оценивается на модели мембран эритроцитов) на 63.6 и 77.3% соответственно. Способность донепезила гидрохлорида угнетать активность холинэстеразы эритроцитов коррелирует с изменениями результатов по шкале ADAS-cog, которая является чувствительным инструментом для оценки изменений когнитивной функции. Способность донепезила гидрохлорида изменять течение сопутствующих неврологических изменений не исследована. Таким образом, нельзя считать, что донепезил влияет на прогрессирование заболевания.
Эффективность донепезила была исследована в четырех плацебо-контролируемых испытаниях, двух шестимесячных и двух одногодичных.
Донепезила гидрохлорид вызывал дозозависимое, статистически достоверное повышение процента пациентов, которые были признаны отвечающими на лечение.
Фармакокинетика
Всасывание. Максимальные концентрации (Cmax) донепезила в плазме крови после перорального приема достигается примерно через 3-4 ч. Концентрации в плазме и площадь под кривой AUC повышаются пропорционально дозе. Период полувыведения Т1/2 составляет примерно 70 часов, поэтому систематическое применение однократных доз приводит к достижению равновесного состояния, которое достигается в течение 3 недель после начала терапии. В равновесном состоянии концентрация донепезила в плазме и соответствующая фармакодинамическая активность незначительно меняются в течение дня. Прием пищи не влияет на всасывание донепезила.
Распределение. Связь с белками плазмы - 95%. О связи с белками плазмы активного метаболита - 6-О-десметилдонепезила неизвестно. Распределение донепезила в тканях специально не изучалось. В одном исследовании с участием здоровых мужчин-добровольцев было установлено, что после введения однократной дозы 5 мг меченого 14С-донепезила гидрохлорида, примерно 28% дозы определялось в организме через 240 часов после ведения. Это указывает на то, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.
Биотрансформация/выведение. Донепезил выводится почками как в неизменном виде, так и в форме многочисленных метаболитов, образованных ферментами цитохрома Р450, не все из которых идентифицированы. После однократного введения дозы 5 мг меченого 14С-донепезила гидрохлорида концентрация неизменного донепезила в плазме - 30% от принятой дозы, 6-O-десметилдонепезила - 11 % (единственный метаболит, обладающий сходной активностью с донепезила гидрохлоридом), донепезил -цис-N-оксида - 9%, 5-O-десметилдонепезила - 7 % и глюкуронида конъюгата 5-O-десметилдонепезила - 3 %. Примерно 57% введенной дозы обнаружено в моче (17% в неизменном виде) и 14.5% - в кале, на основании чего был сделан вывод о том, что биотрансформация и выведение почками является первичным путем элиминации. Отсутствуют данные, подтверждающие энтерогепатическую рециркуляцию донепезила и/или его метаболитов.
Период полувыведения донепезила составляет около 70 часов.
Показания. Симптоматическое лечение деменции Альцгеймеровского типа легкой и средней степени
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу, производным пиперидина и любому из вспомогательных веществ.
Детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия клинических данных)
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность. Опыт применения препарата у человека во время беременности и в период грудного вскармливания отсутствует. Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта донепезила, однако, была установлена пери- и постнатальная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому препарат Алзепил® не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда лечение абсолютно необходимо.
Период грудного вскармливания. У крыс донепезил выделяется с молоком. Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком человека, такие исследования не проводились. В случае необходимости приема препарата в период лактации, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Внутрь. Препарат рекомендуется принимать вечером перед сном.
Взрослые/пожилые пациенты
Лечение начинают с приема 5 мг один раз в день и продолжают в течение не менее 4 недель, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и оценить ранний клинический эффект терапии.
Через 1 месяц дозу препарата Алзепил можно повысить до 10 мг один раз в день, что является максимальной рекомендуемой суточной дозой. Дозы, превышающие 10 мг/сутки в клинических исследованиях, не изучались.
Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении деменции Альцгеймеровского типа. Диагноз должен быть основан на принятых рекомендациях, например, DSM IV, МКБ 10. Лечение донепезилом можно начинать только при наличии лиц, ухаживающих за пациентом, способных регулярно следить за приемом препарата. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтически эффект, который следует регулярно оценивать. При отсутствии терапевтического эффекта следует рассмотреть возможность отмены лечения.
После отмены препарата может наблюдаться постепенное снижение благоприятного эффекта лечения.
Нарушение функции почек и печени. Пациенты с нарушением функции почек не нуждаются в изменении схемы лечения, т.к. это состояние не влияет на клиренс донепезила. В связи с возможным увеличением экспозиции при легком или умеренном нарушении функции печени повышение дозы следует выполнять с учетом индивидуальной переносимости. Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Дети и подростки. Препарат Алзепил не предназначен для лечения детей и подростков.
Побочные действия
Самыми частыми нежелательными явлениями являются диарея, мышечные судороги, утомляемость, тошнота, рвота и бессонница. Сообщалось также о головокружении, головной боли, болевых ощущениях, несчастных случаях и простудах. В большинстве случаев эти явления проходят и не требуют прекращения введения препарата.
В зависимости от частоты побочные эффекты определяются следующим образом: очень частые (1/10), частые (1/100 - <1/10), нечастые (1/1000 - 1/100), редкие ( 1/10000 - 1/1000), очень редкие ( 1/10000) или наблюдаемые с неизвестной частотой (невозможно оценить по имеющимся данным).
Передозировка
По существующим оценкам, медиана летальной дозы донепезила гидрохлорида после однократного приема внутрь у мышей и крыс равна соответственно 45 мг/кг и 32 мг/кг, что примерно в 225 и 160 раз выше максимальной рекомендованной для человека дозы 10 мг/кг в сутки. У животных наблюдались дозо-зависимые признаки стимуляции холинергической системы, к числу которых относились снижение спонтанной подвижности, положение тела ничком, пошатывающаяся походка, слезотечение, клонические судороги, угнетение дыхания, слюнотечение, миоз, фасцикуляции и снижение температуры поверхности тела.
Передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризу, характеризующемуся сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, потоотделением, брадикардией, гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Может усилиться мышечная слабость, что может привести к смерти при поражении дыхательных мышц.
Лечение: как и в любом случае передозировки, следует назначать общее поддерживающее лечение. Третичные антихолинергические препараты, например, атропин, могут применяться в качестве антидотов при передозировке препарата Алзепил. Рекомендуется внутривенное введение атропина сульфата в возрастающих дозах до достижения эффекта: сначала вводят 1-2 мг/кг в/в, после чего дополнительные дозы в зависимости от клинического ответа. Атипичные реакции артериального давления и частоты сердечных сокращений были зарегистрированы при введении других холиномиметиков совместно с четвертичными антихолинергическими препаратами, например, гликопирролатом. Неизвестно, возможно ли выведение донепезила гидрохлорида и/или его метаболитов при помощи диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации).
Влияние на способность вождения транспортных средств и управления механизмами.
Донепезил в незначительной или средней мере влияет на способность управления автотранспортом и работы с механизмами.
Деменция Альцгеймеровского типа сама может сопровождаться нарушением способности управления автомобилем и использования техники. Вопрос о способности пациента с деменцией Альцгеймеровского типа во время приема донепезила управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой должен решить врач после оценки индивидуальной реакции пациента на лечение.
Температура хранения: от 2℃ до 30℃
